E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis (aPAP) |
Proteinosi alveolare polmonare autoimmune (aPAP) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Pulmonary Alveolar Proteinosis, commonly known by the acronym PAP, is a rare lung disease characterized by the build-up of proteinaceous material in the alveoli (air sacs) of the lungs. |
La Proteinosi alveolare polmonare autoimmune, comunemente conosciuta con l'acronimo aPAP, è una malattia rara caratterizzata dalla crescita di materiale proteinoso negli alveoli del polmone |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10037316 |
E.1.2 | Term | Pulmonary alveolar proteinosis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Investigate the efficacy of Molgramostim 300 µg nebulizer solution compared to placebo after 24-week treatment |
Indagare sull’efficacia di MOL rispetto al placebo dopo 24 settimane di trattamento |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Investigate the safety of Molgramostim 300 µg nebulizer solution compared to placebo after 24-week treatment - Investigate the efficacy of Molgramostim 300 µg nebulizer solution compared to placebo after 48-week treatment - Investigate the safety of Molgramostim 300 µg nebulizer solution compared to placebo after 48-week treatment - Investigate the efficacy of Molgramostim 300 µg nebulizer solution after 96-week treatment - Investigate the safety of Molgramostim 300 µg nebulizer solution after 96-week treatment |
-Indagare sulla sicurezza di MOL rispetto al placebo dopo 24 settimane di trattamento -Indagare sull’efficacia di MOL rispetto al placebo dopo 48 settimane di trattamento -Indagare sulla sicurezza di MOL rispetto al placebo dopo 48 settimane di trattamento -Indagare sull’efficacia di MOL dopo 96 settimane di trattamento -Indagare sulla sicurezza di MOL dopo 96 settimane di trattamento |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject must be > = 18 years of age, at the time of signing the informed consent. Specific for Japan; Subject must be > = 20 years of age, at the time of signing the informed consent. 2. A serum anti-GM-CSF autoantibody test result confirming autoimmune PAP. 3. History of PAP, based on examination of a lung biopsy, bronchoalveolar lavage (BAL) cytology, or a high-resolution computed tomogram (HRCT) of the chest. 4. DLCO 70% predicted or lower at the Screening and Baseline visits. 5. Change in % predicted DLCO of < 15% points during the screening period. 6. Demonstrated functional impairment in the treadmill exercise test (defined as a peak MET < or =8). 7. Willing and able to come off supplemental oxygen use prior to and during the treadmill exercise test, the DLCO assessment, and the arterial blood gas sampling. 8. Resting SpO2 >85% during 15 minutes without use of supplemental oxygen at the Screening visits. 9. Male or female 10. Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. a. Male subjects: Males agreeing to use condoms during and until 30 days after last dose of trial treatment, or males having a female partner who is using adequate contraception as described below. b. Female subjects: Females who have been post-menopausal* for >1 year, or females of childbearing potential** after a confirmed menstrual period using a highly efficient method of contraception (i.e. a method with <1% failure rate such as combined hormonal contraception, progesterone-only hormonal contraception, intrauterine device, intrauterine hormone-releasing system, bilateral tubal occlusion, vasectomized partner, sexual abstinence***), during and until 30 days after last dose of trial treatment. Females of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at the screening visits, and a negative urine pregnancy test at Baseline visit (Visit 3) and must not be lactating. * Post-menopausal is defined as no menses for at least 12 months without an alternative medical cause. A high follicle stimulating hormone (FSH) level in the postmenopausal range may be used to confirm a postmenopausal state in women not using hormonal contraception or hormonal replacement therapy. However, in the absence of 12 months of amenorrhea, a single FSH measurement is insufficient. ** A female is considered of childbearing potential following menarche and until becoming post-menopausal unless permanently sterile. Permanent sterilization methods include hysterectomy, bilateral salpingectomy and bilateral oophorectomy. ***Sexual abstinence is considered a highly effective method only if defined as refraining from heterosexual intercourse during the entire period of risk associated with the trial treatments. The reliability of sexual abstinence needs to be evaluated in relation to the duration of the clinical trial and the preferred and usual lifestyle of the subject. 11. Capable of giving signed informed consent as described in Appendix 1 which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol. 12. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other trial procedures specified in the protocol as judged by the Investigator. |
1. Il soggetto deve avere almeno 18 anni di età, al momento della firma del consenso informato. Specifico per il Giappone; Il soggetto deve avere un'età almeno 20 anni, al momento della firma del consenso informato. 2. Un risultato del test sierico per autoanticorpi anti-GM-CSF che conferma PAP autoimmune. 3. Anamnesi di PAP, basata sull'esame di una biopsia polmonare, citologia da lavaggio broncoalveolare (BAL) o tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) del torace. 4. DLCO previsto pari a 70% o inferiore alla visita di screening e al basale. 5. Variazione della percentuale del DLCO previsto minore del 15% durante il periodo di screening. 6. Documentato peggioramento funzionale nel test da sforzo su tapis roulant (definito come un picco MET minore o uguale a 8) 7. Paziente disponibile e in grado di interrompere l'uso supplementare di ossigeno prima e durante il test da sforzo sul tapis roulant, la valutazione DLCO e il dosaggio dei gas sul sangue arterioso. 8. SpO2 a riposo > 85% per 15 minuti senza uso di ossigeno supplementare durante la visita di screening. 9. Maschio o femmina 10. L'uso di contraccettivi da parte di uomini o donne deve essere conforme alle normative locali riguardanti i metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici. a. Soggetti di sesso maschile: maschi che accettano di usare il preservativo durante e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio, o maschi che hanno una partner donna che sta usando un metodo contraccettivo adeguato come descritto di seguito. b. Soggetti di sesso femminile: donne in post-menopausa * da più di 1 anno o donne in età fertile ** dopo un ciclo mestruale confermato che utilizzano un metodo contraccettivo altamente efficace (ovvero un metodo con una percentuale di fallimento inferiore all’1% come la contraccezione ormonale combinata, la contraccezione ormonale a base di solo progesterone, dispositivo intrauterino, sistema di rilascio ormonale intrauterino, legatura delle tube bilaterale, partner vasectomizzato, astinenza sessuale ***), durante e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo alla visita di screening e un test di gravidanza sulle urine negativo alla visita basale (Visita 3) e non devono essere in allattamento. * La post-menopausa è definita come assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non utilizzano contraccezione ormonale o terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH è insufficiente. ** Una donna è considerata potenzialmente fertile a seguito del menarca e fino a quando non diventa postmenopausale a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanenti comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ovariectomia bilaterale. *** L'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come astensione dal rapporto eterosessuale durante l'intero periodo di rischio associato al trattamento in studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del soggetto. 11. Capacità di fornire il consenso informato firmato come descritto nell'Appendice 1 che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. 12. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure specificate nel protocollo secondo il giudizio dello Sperimentatore. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of hereditary or secondary PAP, or a metabolic disorder of surfactant production. 2. WLL performed within 3 months prior to baseline. 3. Requirement for WLL at screening or baseline. 4. GM-CSF treatment within 6 months prior to baseline. 5. Treatment with rituximab within 6 months prior to baseline. 6. Treatment with plasmapheresis within 6 weeks months prior to baseline. 7. Treatment with any investigational medicinal product within 5 halflives or 3 months (whichever is longer) prior to baseline. 8. Previously randomized in this trial. 9. History of allergic reactions to GM-CSF or any of the excipients in the nebulizer solution. 10. Inflammatory or autoimmune disease of a severity that necessitates significant (e.g. more than 10 mg/day systemic prednisolone) immunosuppression. 11. Previous experience of severe and unexplained side-effects during aerosol delivery of any kind of medicinal product. 12. History of, or present, myeloproliferative disease or leukemia. 13. Apparent pre-existing concurrent pulmonary fibrosis. 14. Acute or unstable cardiac or pulmonary disease that may be aggravated by exercise. 15. Known active infection (viral, bacterial, fungal, or mycobacterial) that may affect the efficacy evaluation in the trial. 16. Physical disability or other condition that precludes safe and adequate exercise testing. 17. Any other serious medical condition which in the opinion of the Investigator would make the subject unsuitable for the trial. 18. Pregnant, planning to become pregnant during the trial, or breastfeeding woman. |
1. Diagnosi di PAP ereditaria o secondaria, o disturbo metabolico della produzione di surfattante. 2. WLL eseguita entro 3 mesi precedenti al basale. 3. Necessità di WLL allo screening o al basale. 4. Trattamento con GM-CSF entro 6 mesi precedenti al basale. 5. Trattamento con rituximab entro 6 mesi precedenti al basale. 6. Trattamento con plasmaferesi entro 6 settimane precedenti al basale. 7. Trattamento con qualsiasi medicinale sperimentale entro 5 emivite o 3 mesi (a seconda del periodo più lungo) prima del basale. 8. Precedentemente randomizzato in questo studio. 9. Anamnesi di reazioni allergiche al GM-CSF o ad uno degli eccipienti presenti nella soluzione per nebulizzatore. 10. Malattia infiammatoria o autoimmune di una gravità tale da necessitare un'immunosoppressione significativa (ad es. Più di 10 mg / giorno di prednisolone per via sistemica). 11. Precedente esperienza di effetti collaterali gravi e senza una chiara spiegazione durante la somministrazione di aerosol con qualsiasi tipo di medicinale. 12. Anamnesi di, o presenza di, malattia mieloproliferativa o leucemia. 13. Apparente fibrosi polmonare concomitante preesistente. 14. Malattia cardiaca o polmonare acuta o instabile che può essere aggravata dall'esercizio. 15. Infezione attiva nota (virale, batterica, fungina o micobatterica) che può influire sulla valutazione dell'efficacia nello studio. 16. Disabilità fisica o altra condizione che preclude un test da sforzo sicuro e adeguato. 17. Qualsiasi altra condizione medica grave che, a parere dello Sperimentatore, renderebbe il soggetto inidoneo allo studio. 18. Paziente incinta, che sta pianificando una gravidanza durante lo studio o che allatta. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change in % predicted DLCO from baseline to Week 24 |
Cambiamento in percentuale del DLCO previsto dal basale alla settimana 24 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change in SGRQ Total from baseline to Week 24 • Change in SGRQ Activity from baseline to Week 24 • Change in EC (expressed as peak METs) from baseline to Week 24 |
• Cambiamento del punteggio SGRQ totale dal basale alla settimana 24 • Cambiamento del punteggio dell'attività SGRQ dal basale alla settimana 24 • Cambiamento dell'EC (espresso come picco METs) dal basale alla settimana 24 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Japan |
Korea, Democratic People's Republic of |
Korea, Republic of |
Turkey |
United States |
Belgium |
France |
Germany |
Ireland |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Romania |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |