| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Colorectal cancer (BRAF V600E-mutant mCRC) |
| Tumore colorettale (BRAF V600E-mutato mCRC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Colorectal cancer |
| Tumore colorettale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061451 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety Lead-In: To determine the safety and tolerability of EC + mFOLFOX6 and EC + FOLFIRI
Randomized Phase 3:
To compare the efficacy of EC (Arm A) vs SOC (Control Arm [Arm C]) as measured by PFS
To compare the efficacy EC + mFOLFOX6 or EC + FOLFIRI (Arm B) vs the Control Arm as measured by PFS |
Lead-in di sicurezza (SLI): Determinare la sicurezza e la tollerabilità di EC + mFOLFOX6 e EC + FOLFIRI
Randomizzato di fase 3:
Confrontare l’efficacia di EC (Braccio A) rispetto allo Standard terapeutico (SOC) (Braccio di controllo [Braccio C]) misurata
tramite Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Confrontare l’efficacia di EC + mFOLFOX6 o EC + FOLFIRI (Braccio B) rispetto al Braccio di controllo misurata tramite Sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety Lead-In: Assess the overall safety and tolerability of EC + mFOLFOX6 and EC + FOLFIRI
Estimate the efficacy of EC + mFOLFOX6 and EC + FOLFIRI
Estimate the efficacy of EC + mFOLFOX6 and EC + FOLFIRI
Characterize the PK of encorafenib, irinotecan, oxaliplatin and relevant metabolite
Assess drug-drug interaction of encorafenib with irinotecan or oxaliplatin
Randomized Phase 3:
Compare the efficacy of Arm A vs the Control Arm as measured by OS
Compare the efficacy of Arm B vs the Control Arm as measured by OS
Compare the efficacy of Arm A vs the Control Arm as measured by ORR, DOR, PFS, PFS2 and TTR
Compare the efficacy of Arm B vs the Control Arm as measured by ORR, DOR, PFS, PFS2 and TTR
For full list please see section 3 of the protocol |
Lead-in di sicurezza (SLI): Valutare la sicurezza e la tollerabilità complessive di EC + mFOLFOX6 e EC + FOLFIRI
Stimare l'efficacia di EC + mFOLFOX6 e EC + FOLFIRI
Stimare l'efficacia di EC + mFOLFOX6 e EC + FOLFIRI
Caratterizzare la PK di encorafenib, irinotecan, oxaliplatino e relativi metaboliti
Valutare l’interazione farmaco-farmaco di encorafenib con irinotecan o oxaliplatino
Randomizzato di Fase 3:
Confrontare l’efficacia del Braccio A rispetto al Braccio di controllo misurata tramite Sopravvivenza globale (OS)
Confrontare l’efficacia del Braccio B rispetto al Braccio di controllo misurata tramite Sopravvivenza globale (OS)
Confrontare l’efficacia del Braccio A rispetto al Braccio di controllo misurato tramite ORR, DOR, PFS, PFS2 e TTR
Confrontare l’efficacia del Braccio B rispetto al Braccio di controllo misurato tramite ORR, DOR, PFS, PFS2 e TTR
Per la lista completa si prega di vedere sezione 3 del protocollo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Molecular Prescreening Inclusion Criteria.Age and Sex: 1.SLI: Male or female participants age =18 years at the time of informed consent. Phase 3: Male or female participants age =16 years at the time of informed consent/assent. Refer to Appendix 4 for reproductive criteria for male (Section 10.4.1) and female (Section 10.4.2) participants.
Weight: 2.Body weight = 40 kg.Type of Participant and Disease Characteristics: 3.Participants with histologically or cytologically confirmed colorectal adenocarcinoma. 4.Participants with evidence of metastatic disease. 5. Able to provide a sufficient amount of representative tumor specimen for central testing of BRAF V600E mutation status. Note: Tumor sample must be in an FFPE block, newly collected fixed biopsy sample, or a minimum of 15 unstained slides of analyzable tissue. Participants with fewer than 15 slides of analyzable tissue may be considered eligible if the Sponsor determines that the slides are sufficient for central testing of BRAF V600E mutation status.Informed Consent/Assent: 6.Capable of giving signed informed consent/assent as described in Appendix 1, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICD and in this protocol. Note: Participants =16 years old that are under guardianship may participate with the consent of their legally authorized guardian if permitted by local regulations.When appropriate, adolescent participants will be included in all discussions (see Section 10.1.3).Screening Inclusion Criteria.Type of Participant and Disease Characteristics: 7.Participants who have met all Molecular Prescreening inclusion criteria. 8.Participants who are willing and able to comply with all scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, lifestyle considerations, and other study procedures. 9.Presence of a BRAF V600E mutation in tumor tissue or blood (eg, ctDNA genetic testing). For a full list please see section 5.1 of the protocol. |
Criteri di inclusione del prescreening molecolare: Età e sesso: 1. SLI: Partecipanti maschi o femmine di =18 anni al momento del consenso informato. Fase 3: Soggetto maschio o femmina di =16 anni al momento del consenso/assenso informato. Fare riferimento all’Appendice 4 per i criteri di riproduzione per i partecipanti maschi (10.4.1) e femmine (Sezione 10.4.2).
Peso:2. Peso corporeo = 40 kg. Tipo di partecipanti e caratteristiche della malattia: 3. Partecipanti con adenocarcinoma colorettale confermato istologicamente o citologicamente. 4. Partecipanti con evidenza di malattia metastatica. 5. In grado di fornire una quantità sufficiente di campione tumorale rappresentativo per il test centrale dello stato di mutazione BRAF V600E. Nota - Il campione tumorale deve essere incluso in un blocco di FFPE, un campione bioptico fissato appena raccolto, o un minimo di 15 vetrini non colorati di tessuto analizzabile. I partecipanti con meno di 15 vetrini di tessuto analizzabile possono essere considerati idonei se il Promotore stabilisce che i vetrini sono sufficienti per il test centrale dello stato di mutazione BRAF V600E.Consenso/assenso informato: 6. In grado di fornire il consenso/assenso informato firmato come descritto nell’Appendice 1, che comprende la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nell’ICD e in questo protocollo. Nota - I partecipanti =16 anni sotto tutela possono partecipare con il consenso del proprio tutore legalmente autorizzato, se consentito dalle normative locali. Se del caso, i partecipanti adolescenti saranno inclusi in tutte le discussioni (si veda Sezione 10.1.3). Criteri di inclusione screening: Tipo di partecipanti e caratteristiche della malattia: 7. Partecipanti che hanno soddisfatto tutti i criteri di inclusione del Prescreening Molecolare. 8. Partecipanti disposti e in grado di rispettare tutte le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio, le considerazioni sullo stile di vita e altre procedure di studio. 9. Presenza di una mutazione BRAF V600E nel tessuto tumorale o nel sangue (ad esempio, test genetici di ctDNA). Per la lista completa si prega di vedere la sezione 5.1 del protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Molecular Prescreening Exclusion Criteria
Medical Conditions: 1.Other medical or psychiatric condition including recent (within the past year) or active suicidal ideation/behavior or laboratory abnormality that may increase the risk of study participation or, in the investigator's judgment, make the participant inappropriate for the study. 2. Known history of acute or chronic pancreatitis. 3. Leptomeningeal disease. 4. History of chronic inflammatory bowel disease requiring medical intervention (immunomodulatory or immunosuppressive medications or surgery) =12 months prior to randomization. 5. Known DPD deficiency; local testing results required prior to starting treatment if recommended by local fluorouracil or capecitabine label or by local guidances. 6. Gilbert's syndrome or known homozygous UGT1A1*28/*28 or UGT1A1*6/*6 genotypes or double heterozygous UGT1A1*6/*28 genotype: a.SLI: Participants with documented Gilbert's syndrome or known homozygous UGT1A1*28/*28 or UGT1A1*6/*6 genotypes or double heterozygous UGT1A1*6/*28 genotype will be excluded from Cohort 1 (EC + FOLFIRI) of the SLI. b. Phase 3: If the decision is made to include FOLFIRI in Arm B, all participants with documented Gilbert's syndrome or known homozygous UGT1A1*28/*28 or UGT1A1*6/*6 genotypes or double heterozygous UGT1A1*6/*28 genotype will be excluded from the Phase 3 portion. If the decision is made to include mFOLFOX6 in Arm B, participants with documented Gilbert's syndrome or known homozygous UGT1A1*28/*28 or UGT1A1*6/*6 genotypes or double heterozygous UGT1A1*6/*28 genotype may be enrolled, but may not receive FOLFOXIRI if randomized to the Control Arm. Other Exclusions: 7.Investigator site staff or Pfizer employees directly involved in the conduct of the study, site staff otherwise supervised by the investigator, and their respective family members. 8.Known RAS-mutant colorectal adenocarcinoma 9.Locally confirmed dMMR or MSI-H colorectal carcinoma unless participant is unable to receive immune checkpoint inhibitors due to a pre-existing medical condition.
Screening Exclusion Criteria Medical Conditions: 10.Impaired gastrointestinal function (eg, uncontrolled nausea, vomiting or diarrhea, malabsorption syndrome, small bowel resection) or disease which may significantly alter the absorption of oral study intervention or recent changes in bowel function suggesting current or impending bowel obstruction.
For a full list please see section 5.3 of the protocol. |
Criteri di esclusione del prescreening molecolare
Condizioni mediche: 1. Altre condizioni mediche o psichiatriche, tra cui idee/comportamenti suicidari recenti (nell’ultimo anno) o attivi o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio di partecipazione allo studio o, a giudizio dello sperimentatore, rendere il partecipante non idoneo allo studio. 2. Storia nota di pancreatite acuta o cronica. 3. Malattia leptomeningea. 4. Storia di malattie infiammatorie croniche intestinali che richiedono un intervento medico (farmaci immunomodulatori o immunosoppressivi o interventi chirurgici) =12 mesi prima della randomizzazione. 5. Carenza nota di DPD; sono richiesti i risultati dei test locali prima di iniziare il trattamento se raccomandati dall’etichetta locale di fluorouracile o capecitabina o dalle linee guida locali. 6. Sindrome di Gilbert o genotipo omozigote UGT1A1*28/*28 o genotipo UGT1A1*6/*6 noto o genotipo eterozigote UGT1A1*6/*28 doppio: a. SLI: I partecipanti con Sindrome di Gilbert o genotipo omozigote UGT1A1*28/*28 o genotipo UGT1A1*6/*6 noto o genotipo eterozigote UGT1A1*6/*28 doppio saranno esclusi dalla Coorte 1 (CE + FOLFIRI) della fase SLI. b. Fase 3: Se si decide di includere FOLFIRI nel Braccio B, tutti i partecipanti con Sindrome di Gilbert o genotipo omozigote UGT1A1*28/*28 o genotipo UGT1A1*6/*6 noto o genotipo eterozigote UGT1A1*6/*28 doppio saranno esclusi dalla Fase 3. Se si decide di includere mFOLFOX6 nel braccio B, i partecipanti con Sindrome di Gilbert o genotipo omozigote UGT1A1*28/*28 o genotipo UGT1A1*6/*6 noto o genotipo eterozigote UGT1A1*6/*28 doppio possono essere arruolati, ma non potranno ricevere FOLFOXIRI se randomizzati al Braccio di controllo. Altre ragioni di esclusione: 7. Il personale del centro di sperimentazione o i dipendenti Pfizer direttamente coinvolti nella conduzione dello studio, il personale del centro altrimenti supervisionato dallo sperimentatore e i rispettivi familiari. 8. Adenocarcinoma colorettale con mutazioni dei geni RAS noto. 9. Carcinoma colorettale dMMR o MSI-H confermato localmente, a meno che il partecipante non sia impossibilitato a ricevere inibitori dei checkpoint immunologici a causa di una condizione medica preesistente. Per la lista completa si prega di vedere la sezione 5.3 del protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety Lead-In: Incidence of DLTs
Randomized Phase 3: PFS by BICR, defined as the time from the date of randomization to the earliest documented disease progression per RECIST v1.1, or death due to any cause |
Lead-in di sicurezza: Incidenza di Tossicità Dose Limitanti (DLT)
Randomizzato di Fase 3: Sopravvivenza libera da progressione (PFS) (valutazione tramite revisione centrale indipendente e in cieco (BICR)) definita come il tempo che intercorre tra la data di randomizzazione e la prima progressione documentata della malattia secondo RECIST v1.1, o morte per qualsiasi causa |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety Lead-In: 11 month
Randomized Phase 3: 34 month |
Lead-in di sicurezza: 11 mesi
Randomizzato di Fase 3: 34 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety Lead-In: Incidence and severity of AEs graded according to the NCI CTCAE v4.03 and changes in clinical laboratory parameters, vital signs and ECGs. Incidence of dose interruptions, dose modifications and discontinuations due to AEs. ORR by Investigator, defined as the proportion of participants who have achieved a confirmed BOR (CR or PR) per RECIST v1.1. DOR by Investigator, defined as the time from the date of first radiographic evidence of response (CR or PR) to the earliest documented disease progression per RECIST v1.1, or death due to any cause. PFS by Investigator, defined as the time from the first dose to the earliest documented disease progression per RECIST v1.1, or death due to any cause. TTR by Investigator, defined as the time from first dose to first radiographic evidence of response (CR or PR) per RECIST v1.1. OS defined as the time from the first dose to death due to any cause. PK parameters of encorafenib, irinotecan, oxaliplatin and relevant metabolites. Changes in exposures of irinotecan and its metabolite (SN-38) on Cycle 1 Day 15 compared to Cycle 1 Day 1 in Cohort 1 (EC + FOLFIRI). Changes in exposures of oxaliplatin on Cycle 1 Day 15 compared to Cycle 1 Day 1 in Cohort 2 (EC + mFOLFOX6)
Randomized Phase 3: OS, defined as the time from the date of randomization to death due to any cause. ORR by BICR and by Investigator. DOR by BICR and by Investigator. PFS by BICR. OS PFS by Investigator. TTR (by BICR and by Investigator), defined as the time from the date of randomization to first radiographic evidence of response (CR or PR) per RECIST v1.1. PFS2, defined as the time from the date of randomization to the second objective disease progression per RECIST v1.1, or death from any cause, whichever occurs first Incidence and severity of AEs graded according to the NCI CTCAE v4.03 and changes in clinical laboratory parameters, vital signs, and ECGs. PROs as measured by the EORTC QLQ-C30, EQ-5D-5L, PGIS and PGIC. Trough plasma concentrations of encorafenib and the metabolite LHY746 in Arm A and Arm B. PK parameters of encorafenib and its metabolite LHY746. Summarize MSI-status as determined by retrospective central testing of baseline tumor tissue. BRAF V600E variant allele fraction (VAF) and/or overall mean VAF from cfDNA analysis of plasma samples collected at baseline and on treatment. |
Lead-in di sicurezza: Incidenza e gravità degli EA classificati in base a NCI CTCAE v4.03 e variazioni nei parametri clinici di laboratorio, dei segni vitali e degli
ECG. Incidenza di interruzioni di dose, modifiche di dose e interruzioni dovute a EA. Percentuale di risposta obiettiva (ORR) (valutazione dello Sperimentatore), definita come la percentuale di partecipanti che hanno ottenuto un miglior tasso di risposta globale (BOR) (RC o RP) confermato in base a RECIST v1.1. Durata della risposta (DOR) (valutazione dello
Sperimentatore), definita come il tempo che intercorre tra la data della prima evidenza radiografica della risposta (RC o RP) e la prima progressione documentata della malattia secondo RECIST v1.1, o morte per qualsiasi causa. Sopravvivenza libera da progressione (PFS) (valutazione dello Sperimentatore), definita come il tempo che intercorre tra la prima dose e la prima progressione documentata della malattia secondo RECIST v1.1, o morte per qualsiasi causa. Tempo di risposta (TTR) (valutazione dello Sperimentatore), definito come il tempo che intercorre tra la prima dose e la prima evidenza radiografica della risposta (RC o RP) secondo RECIST v1.1.Sopravvivenza globale (OS) definita come il tempo che intercorre tra la prima dose e la morte per qualsiasi causa. Parametri di PK di encorafenib, irinotecan, oxaliplatino e relativi metaboliti.Variazioni delle esposizioni di irinotecan e del suo metabolita (SN-38) nel Ciclo 1 Giorno 15 rispetto al Ciclo 1 Giorno 1 nella Coorte 1 (EC + FOLFIRI). Variazioni delle esposizioni di oxaliplatino nel Ciclo 1 Giorno 15 rispetto al Ciclo 1 Giorno 1 nella Coorte 2 (EC + mFOLFOX6).
Randomizzato di Fase 3: Sopravvivenza globale (OS) definita come il tempo che intercorre tra data di randomizzazione e morte per qualsiasi causa. ORR valutata tramite BICR e tramite Sperimentatore DOR valutata tramite BICR e tramite Sperimentatore. PFS valutata tramite BICR. Sopravvivenza globale (OS). PFS valutata tramite Sperimentatore. TTR (valutata tramite BICR e Sperimentatore), definito come il tempo che va dalla data di randomizzazione alla prima evidenza radiografica di risposta (RC o RP) secondo RECIST v1.1. PFS2, definita come il tempo che intercorre tra la data di randomizzazione e la seconda progressione oggettiva della malattia secondo RECIST v1.1, o morte per qualsiasi causa, a
seconda di quale dei due eventi si verifichi per primo. Incidenza e gravità degli EA classificati in base a NCI CTCAE v4.03 e variazioni nei parametri clinici di laboratorio, dei segni vitali e degli ECG. PRO misurati in base a EORTC QLQ-C30, EQ-5D-5L, PGIS e PGIC. Concentrazioni plasmatiche di encorafenib e del metabolita LHY746 nel Braccio A e nel Braccio B. Parametri di PK di encorafenib e del suo metabolita LHY746. Riepilogare lo stato di MSI come determinato da un test centrale retrospettivo del tessuto tumorale al basale. Frazione allele variante BRAF V600E (VAF) e/o VAF media globale dall’analisi di cfDNA di campioni di plasma raccolti al basale e durante il trattamento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety Lead-In: 11 month
Randomized Phase 3: 349 month |
Lead-in di sicurezza: 11 mesi
Randomizzato di Fase 3: 34 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 126 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| India |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study will be defined as the point when all participants have been followed for at least 1 year after the randomization date of the last participant enrolled in the Phase 3 portion of the study or at least 80% of participants have an OS event (or are lost to follow-up), whichever occurs later. |
| La fine dello studio sarà definita come il punto in cui tutti i partecipanti sono stati seguiti per almeno 1 anno dopo la data di randomizzazione dell'ultimo partecipante arruolato nella parte di Fase 3 dello studio o almeno l'80% dei partecipanti ha un evento OS (o vengono persi al follow-up), a seconda di quale si verifica in seguito. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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