E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Severe pneumonia in context of COVID-19
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Pneumonie sévère dans le contexte de la COVID-19 |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Severe lung inflammation caused by COVID-19 |
Sévère inflammation pulmonaire due à la COVID-19 |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10035737 |
E.1.2 | Term | Pneumonia viral |
E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of Phase II was:
• To explore the effect of IFX-1 on COVID-19 related severe pneumonia (hypothesis generating)
The primary objective of Phase III is
• To demonstrate the efficacy of IFX-1 to improve survival outcomes of severe COVID-19 pneumonia (confirmative)
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L'objectif principal de la phase II était :
• Explorer l'effet du IFX-1 sur la pneumonie sévère due à la COVID-19 (hypothèse)
L'objectif principal de la phase III est :
• Démontrer l’efficacité de l’IFX-1 sur l’amélioration de la survie dans les cas de pneumonie COVID-19
sévère (confirmation) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of Phase II and Phase III are:
• To assess and define other parameters of efficacy
• To assess the safety of IFX-1
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Les objectifs principaux des phase II et III sont :
• Évaluer et définir d’autres paramètres d’efficacité
• Évaluer la tolérance de l’IFX-1 |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Phase II
1. At least 18 years of age or older
2. Clinically evident or otherwise confirmed severe pneumonia as evidenced by at least one of the following criteria:
3. Chest X-ray or computed tomography (CT) scan or magnetic resonance imaging (MRI) with pulmonary infiltrates consistent with pneumonia
4. Clinical history in past 14 days of newly developed severe shortness of breath (> 29 breaths / minute) in the absence of oxygen supply or spontaneous peripheral oxygenation ≤ 92 with need for oxygen supply, or need for non-invasive or invasive ventilation (in conjunction with a positive test for SARS-CoV-2 infection)
5. Oxygenation index at time of enrollment (PaO2 / FiO2) ≤ 250 and ≥ 100 in supine position
6. SARS-CoV-2 infection confirmation (tested positive in last 14 days or test results to be obtained within 24h after enrollment, both with locally available test system).
7. No use OR stop of any corticosteroid treatment at time point of enrollment (topical treatment and systemic dose of ≤ 10mg prednisone / day equivalent allowed)
Phase III
1. At least 18 years of age or older
2. Patient on invasive mechanical ventilation (but not more than 48h post intubation at time point of first IMP randomization)
3. Patients with a PaO2 / FiO2 ratio of < 200 and > 60 at randomization (one representative measurement within 6h before randomization)
4. SARS-CoV-2 infection confirmation (tested positive in last 14 days before randomization with locally available test system)
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Phase II
1. Être âgé(e) d’au moins 18 ans
2. Pneumonie grave cliniquement évidente ou confirmée d'une autre manière, comme en témoigne au moins l'un des critères suivants:
3. Radiographie thoracique ou tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) avec infiltrats pulmonaires compatibles avec une pneumonie
4. Antécédents cliniques au cours des 14 derniers jours d'un essoufflement sévère nouveau (> 29 respirations / minute) en l'absence d'oxygène ou d'oxygénation périphérique spontanée ≤ 92 avec besoin d'oxygène, ou besoin d'une ventilation non invasive ou invasive (avec un test positif pour l'infection par le SRAS-CoV-2)
5. Indice d'oxygénation à l'inclusion (PaO2 / FiO2) ≤ 250 et ≥ 100 en décubitus dorsal
6. Confirmation de l'infection par le SRAS-CoV-2 (test positif au cours des 14 derniers jours ou résultats de test à obtenir dans les 24 heures suivant l'inclusion, test réalisé localement).
7. Aucune utilisation ou arrêt de tout traitement corticostéroïde au moment du recrutement (sont autorisés les traitements topiques et dose systémique équivalente à ≤ 10 mg de prednisone / jour)
Phase III
1. Être âgé(e) d’au moins 18 ans
2. Patient sous ventilation mécanique invasive (mais pas plus de 48 h après l’intubation au moment de la
1ère randomisation du médicament expérimental)
3. Rapport PaO2 / FiO2 < 200 et > 60 au moment de la randomisation (une mesure représentative dans
les 6 heures précédant la randomisation)
4. Confirmation d’une infection par SARS-CoV-2 (test positif au cours des 14 derniers jours avant la
randomisation avec le système de test localement disponible) |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Phase II
1. Oxygenation index at time of enrollment (PaO2 / FiO2) < 100 or > 250 in supine position
2. Intubated > 48h at time point of enrollment
3. Patients who demonstrate an improvement in past 24h prior to enrollment in oxygenation and ventilation / support parameters which indicate an expected resolution of lung dysfunction in the next 24h without additional intervention according to judgment of the investigator with one or more of the following parameters present:
4. Improvement in oxygenation index of > 30% relative to previous measure (last 24h in supine position)
5. Extubation if intubated before
6. Known history of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (GOLD category C or D)
7. Known history of chronic dialysis OR received renal replacement therapy in past 14 days
8. Received new other biologic treatment attempt for COVID-19 in the past 14 days
9. Received treatment with a viral replication inhibitor in past 3 days
10. Known hypersensitivity to IFX-1 or any other ingredient of the study medication
11. Known pregnancy
12. Received organ or bone marrow transplantation in past 3 months
13. Known mechanically resuscitation in past 14 days
14. Patient moribund or expected to die in next 12h according to the judgment of the investigator
15. Patients otherwise considered restricted from receiving full supportive care (including ICU support)
16. Existing diagnosis of progressed cancer or other life-limiting disease with life expectancy < 6 months
17. Known to have received anti-cancer therapy for oncological disease in past 4 weeks
18. Known severe congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] Class III-IV; see Appendix 8)
Phase III
1. Intubated > 48h at time point of first IMP randomization
2. Expected stop of invasive ventilation or expected extubation in the next 24h without additional intervention according to judgment of the investigator
3. Known history of chronic dialysis OR received renal replacement therapy in past 14 days OR anticipated to receive renal replacement therapy within 24h after randomization
4. Known history of progressed COPD as evidenced by use of daily maintenance treatment with long-acting bronchodilators or inhaled/oral corticosteroids for > 2 months
5. Treatment of COVID-19 with investigational antibody treatment(s) which are not approved or not included in locally adopted treatment guidelines (e.g., WHO guidance, National Institutes of Health [NIH] COVID-19 treatment guidelines) for this indication in the past 7 days (Note: Antibody treatment[s] given within past 7 days for pre-existing diseases, other than COVID-19, are allowed.)
6. At time point of randomization, treatment of COVID-19 with investigational treatments which are not approved or not included in locally adopted treatment guidelines for this indication (e.g., WHO guidance, NIH COVID-19 treatment guidelines), including SARS-CoV-2 multiplication inhibitor(s) or immunomodulator(s). (Note: If a locally adopted treatment guideline recommends drugs such as remdesivir, dexamethasone, or anticoagulation, this would be allowed. Adopted guidelines and updates must be documented at study initiation and throughout the conduct of the study.)
7. Received cytokine adsorption therapy in past 3 days
8. Known hypersensitivity to IFX-1 or any other ingredient of the study medication
9. Serum or urine pregnancy test positive before randomization (required for women of childbearing potential)
10. Received organ or bone marrow transplantation in past 3 months
11. Known cardio-pulmonary mechanical resuscitation in past 14 days
12. Patient moribund or expected to die in next 24h according to the judgment of the investigator
13. Known to have received anti-cancer therapy for hemato-oncological disease in past 4 weeks OR known to have active malignant disease at time point of randomization
14. Known severe congestive heart failure (corresponding to e.g. NYHA Class III-IV, left ventricular ejection fraction <40%; see Appendix 8)
15. Known history of chronic liver disease (Child-Pugh B or C; see Appendix 11)
16. Participating in or has participated in other investigational interventional studies (drug or device) within the last 7 days before randomization
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Phase II
1. Indice d'oxygénation au moment de l'inclusion (PaO2 / FiO2) <100 ou> 250 en décubitus dorsal
2. Intubé> 48 h au moment de l'inclusion
3. Patients présentant une amélioration au cours des 24 heures avant le recrutement dans les paramètres d'oxygénation et de ventilation / paramètres indiquant une résolution attendue du dysfonctionnement pulmonaire dans les 24 prochaines heures sans intervention supplémentaire selon le jugement de l'investigateur avec un ou plusieurs des paramètres suivants présents:
4. Amélioration de l'indice d'oxygénation> 30% par rapport à la mesure précédente (dernières 24h en décubitus dorsal)
5. Extubation si intubée avant
6. Antécédents connus de maladie pulmonaire obstructive chronique (catégorie GOLD C ou D)
7. Antécédents connus de dialyse chronique OU traitement de remplacement rénal au cours des 14 derniers jours
8. Nouveau traitement biologique contre le COVID-19 au cours des 14 derniers jours
9. Traitement par inhibiteur de réplication virale au cours des 3 derniers jours
10. Hypersensibilité connue à l'IFX-1 ou à tout autre ingrédient du médicament à l'étude
11. Grossesse connue
12. Transplantation d'organe ou de moelle osseuse au cours des 3 derniers mois
13. Réanimation mécanique au cours des 14 derniers jours
14. Patient moribond ou susceptible de mourir dans les 12 heures suivantes selon le jugement de l'investigateur
15. Patients autrement considérés comme empêchés de recevoir des soins de soutien complets (y compris un soutien aux soins intensifs)
16. Diagnostic de cancer évolué ou d'une autre maladie avec une espérance de vie <6 mois
17. Traitement anticancéreux pour une maladie oncologique au cours des 4 dernières semaines
18. Insuffisance cardiaque congestive sévère connue (New York Heart Association [NYHA] Class III-IV)
Phase III
1. Intubation > 48 h au moment de la 1ère randomisation du médicament expérimental
2. Arrêt prévu de la ventilation invasive ou extubation prévue au cours des prochaines 24 h sans intervention supplémentaire, d’après le jugement du médecin-investigateur de l’étude
3. Antécédents connus de dialyse chronique OU traitement de substitution rénale au cours des 14 derniers jours OU traitement de substitution rénale prévu dans les 24 h suivant la randomisation
4. Antécédents connus de BPCO ayant progressé, d’après l’utilisation du traitement d’entretien quotidien par bronchodilatateurs à action prolongée ou corticoïdes inhalés/oraux pendant > 2 mois
5. Traitement de la COVID-19 par anticorps expérimentaux, non approuvés ou non inclus dans les directives thérapeutiques adoptées localement (par exemple, directives de l’organisation mondiale de la santé (OMS), directives de traitement de la COVID-19 du NIH [National Institutes of Health, Instituts nationaux de la santé]) dans cette indication au cours des 7 derniers jours (Remarque : Les traitements par anticorps administrés au cours des 7 derniers jours pour des maladies pré-existantes, autres que la COVID-19, sont autorisés.)
6. Au moment de la randomisation, traitement de la COVID-19 par des traitements expérimentaux qui ne sont pas approuvés ou inclus dans les directives thérapeutiques localement adoptées pour cette indication (par exemple, directives de l’OMS, directives de traitement de la COVID-19 du NIH), y compris des inhibiteurs de multiplication du SARS-CoV-2 ou des immunomodulateurs. (Remarque :
Si une directive thérapeutique adoptée localement recommande des médicaments tels que le remdesivir, la dexaméthasone ou des anticoagulants, ces traitements seront autorisés. Les directives adoptées et leurs mises à jour doivent être documentées au début de l’étude et pendant toute la durée de l’étude).
7. Traitement d’adsorption des cytokines au cours des 3 jours précédents
8. Hypersensibilité connue à l’IFX-1 ou à tout autre composant du médicament à l’étude
9. Test urinaire ou sanguin de grossesse positif avant la randomisation (exigé pour les femmes en âge de procréer)
10. Antécédents de greffe d’organe ou de moelle osseuse au cours des 3 mois précédents
11. Réanimation cardiopulmonaire mécanique connue au cours des 14 jours précédents
12. Patient moribond ou pour lequel le médecin-investigateur prévoit un décès dans les 24 prochaines
heures
13. Antécédents connus de traitement anticancéreux pour une pathologie hémato-oncologique au cours des 4 semaines précédentes OU présence connue d’une pathologie maligne active au moment de la randomisation
14. Insuffisance cardiaque congestive sévère connue (NYHA Classe III-IV, fraction d'éjection ventriculaire gauche <40%)
15. Antécédents connus d’hépatopathie chronique (Child-Pugh B ou C)
16. Participation en cours ou antérieure à d’autres études interventionnelles expérimentales (médicament ou dispositif) au cours des 7 derniers jours avant la randomisation |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase II:
The primary endpoint in Phase II was the relative change (%) from baseline (day 1 prior to study drug administration at ± 1h of randomization) in Oxygenation Index (PaO2 / FiO2) in supine position at day 5.
Phase III:
Based on the preliminary interim analysis of efficacy data from Phase II, the primary endpoint chosen for Phase III is 28-day all-cause mortality.
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Phase II:
Le critère d'évaluation principal de la phase II était le changement relatif (%) par rapport à la valeur de départ (jour 1 avant l'administration du médicament à l'étude à ± 1h de randomisation) de l'indice d'oxygénation (PaO2 / FiO2) en décubitus dorsal au jour 5.
Phase III:
Sur la base de l'analyse intermédiaire préliminaire des données d'efficacité de la phase II, le critère d'évaluation principal choisi pour la phase III est la mortalité toutes causes confondues à 28 jours. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase II:
• Number of patients (%) achieving an Early Response as defined as meeting ALL of the following criteria at day 7 after enrollment:
➢ Patient alive and extubated OR oxygenation index ≥ 300 OR improvement of ≥ 30% from baseline
➢ Temperature < 38°C in absence of fever decreasing medication of at least 4h
➢ White blood cell count within normal limit of local lab quantifications
• Number of patients (%) reaching a Late Response as defined by either being discharged alive from hospital until day 28 OR meeting ALL of the following criteria at day 28 of the trial
➢ Patient alive and extubated
➢ Patient discharged from intensive care unit (ICU)
➢ Patient free of shortness of breath (respiratory rate [RR] < 20) in absence of oxygen supply
➢ Patient free of fever (< 37.6°C)
• Relative change (%) from baseline (day 1 prior to study drug administration at ± 1h of randomization) in oxygenation index (PaO2 / FiO2) in supine position at day 3, 7, 9, and 11.
• All cause 28-day mortality (%)
• Frequency, severity, and relatedness to study drug of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and SAEs
Phase III:
• Proportion of patients free of any renal replacement therapy within 28 days upon randomization
• Proportion of patients developing acute kidney failure (eGFR < 15 mL/min/1.73m², assessed by the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] equation requiring race information) during ICU stay and at day 28
• Proportion of patients with an improvement in the 8-point ordinal scale (Appendix 7) (day 15, day 28)
• Frequency, severity, and relatedness to study drug of serious and non-serious TEAEs |
Phase II:
• Nombre de patients (%) ayant obtenu une réponse précoce telle que définie comme répondant à TOUS les critères suivants au jour 7 après l'inscription:
➢ Patient vivant et extubé OU indice d'oxygénation ≥ 300 OU amélioration ≥ 30% par rapport à la valeur initiale
➢ Température <38 ° C en l'absence de traitement diminuant la fièvre diminuant pendant au moins 4h
➢ Nombre de globules blancs dans la limite normale des valeurs du laboratoire local
• Nombre de patients (%) atteignant une réponse tardive telle que définie soit par leur sortie de l'hôpital vivant de l'hôpital jusqu'au jour 28 OU répondant à TOUS les critères suivants au jour 28 de l'essai
➢ Patient vivant et extubé
➢ Patient sorti de l'unité de soins intensifs
➢ Patient sans essoufflement (fréquence respiratoire <20) en l'absence d'alimentation en oxygène
➢ Patient sans fièvre (<37,6 ° C)
• Changement relatif (%) par rapport au départ (jour 1 avant l'administration du médicament à l'étude à ± 1h de randomisation) de l'indice d'oxygénation (PaO2 / FiO2) en décubitus dorsal aux jours 3, 7, 9 et 11.
• Toutes causes de mortalité à 28 jours (%)
• Fréquence, gravité et lien avec le médicament à l’étude des événements indésirables survenus en cours de traitement et des événements indésirables graves
Phase III:
• Proportion de patients sans traitement de remplacement rénal dans un délai de 28 jours après la randomisation
• Proportion de patients développant une insuffisance rénale aiguë (DFGe <15 ml / min / 1,73 m², évalué par l'équation CKD-EPI nécessitant la collecte de l'origine ethnique) pendant le séjour aux soins intensifs et au jour 28
• Proportion de patients avec une amélioration de l’échelle ordinale à 8 points (jour 15, jour 28)
• Fréquence, gravité et lien avec le médicament étudié des événements indésirables survenus en cours de traitement
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During the conduct of the study until Day 28 |
Pendant l'étude et jusqu'à 28 jours |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Best Supportive Care / Standard of Care |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Brazil |
Mexico |
Peru |
Russian Federation |
South Africa |
United States |
Belgium |
France |
Germany |
Netherlands |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS
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Dernière visite du dernier patient |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |