| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| COVID-19 (SARS-CoV-2) |
| COVID-19 (SARS-CoV-2) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate if HBO reduce the number of ICU admissions compared to
Best practice for COVID-19 |
Bewertung der Frage, ob HBO die Anzahl der ICU-Einweisungen im
Vergleich zur bestmöglichen Standartbehandlung für COVID-19 reduziert |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate if HBO:
reduces mortality in severe cases of COVID-19.
reduces morbidity associated with COVID-19.
reduce the load on ICU resources in COVID-19.
mitigate the inflammatory reaction in COVID-19
Other secondary objectives
Investigate how CPTU correlates with outcome in COVID-19.
Investigate how changes in inflammatory profile in blood correlate
with disease severity and Outcome. |
Beurteilung ob HBO:
• die Mortalität in schweren Fällen von COVID-19 reduziert.
• die Morbidität im Zusammenhang mit COVID-19 reduziert.
• die Belastung der Intensivstationsressourcen bei COVID-19 reduziert.
• die Entzündungsreaktion bei COVID-19 mildert.
Andere sekundäre Ziele
• Klärung, wie das CPTU mit dem Ergebnis von COVID-19 korreliert.
• Klärung wie Veränderungen im Entzündungsprofil im Blut mit der
Erkrankung korrelieren hinsichtlich Schweregrad und Ergebnis.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Aged 18-90 years
2) PaO2/FiO2 (PFI) below 200 mmHg (26.7 kPa) (based on ABG
measurement)
3) Suspected or verified SARS-CoV-2 infection
4) At least two risk factors for increased morbidity/mortality
- Age above 50 years
- Hypertension
- Cardiovascular disease- Diabetes or pre-diabetes
- Active or cured cancer
- Asthma/COPD
- Smoking
- D-Dimer > 1.0
- Auto-immune disease
5) Documented informed consent according to ICH-GCP and national regulations |
1) Alter 18 bis 90 Jahre
2) PaO2/FiO2 (PFI) unter 200 mmHg (26.7 kPa)
3) vermutete oder verifizierte SARS-CoV-2 Infektion
4) Mindestens zwei Risikofaktoren für erhöhte Morbidität/Mortalität
• Alter über 50 Jahre
• Hypertonie
• Kardiovasculäre Erkrankung
• Diabetes oder pre-diabetes
• Aktiver oder geheilter Krebs
• Asthma/COPD
• Raucher
• D-Dimer > 1.0
• Autoimmune Erkrankung
5) Dokumentierte Einwilligung nach Aufklärung gemäß ICH-GCP und nationalen Vorschriften
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) ARDS/pneumonia caused by other viral infections (positive for other
virus)
2) ARDS/pneumonia caused by other non-viral infections or trauma
3) Known pregnancy or positive pregnancy test in women of
childbearing age
4) Patients with previous lung fibrosis more than 10%
5) CT- or Spirometry-verified severe COPD with Emphysema
6) Contraindication for HBO according to local guidelines
7) Not likely to need ICU admission < 7 days of screening (Subjective
criteria that may exclude any patients that fullfill the other inclusion
criteria but where the treating physician suspect a spontaneous
recovery)
8) Mental inability, reluctance or language difficulties that result in
difficulty understanding the meaning of study participation
9) Prisoner (Exclusion criteria according to IRB at UCSD)
10) Unable/riskt to move patient to Hyperbaric chamber |
1) ARDS/Pneumonie, verursacht durch andere Virusinfektionen (positiv getestet auf andere Viren)
2) ARDS/Pneumonie, verursacht durch andere nicht-virale Infektionen oder Trauma
3) Bekannte Schwangerschaft oder positiver Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter
4) Patienten mit einer früheren Lungenfibrose von mehr als 10%
5) CT- oder Spirometrie-verifizierte schwere COPD mit Emphysem
6) Kontraindikation für HBO nach lokalen Richtlinien
7) Es ist unwahrscheinlich, dass eine ICU-Einweisung erforderlich ist < 7 Tage Screening (Subjektive Kriterien, die alle Patienten
ausschließen können, die die anderen Einschlusskriterien erfüllen, aber der behandelnde Arzt eine spontane Erholung vermutet)
8) Geistige Unfähigkeit, Abneigung oder Sprachschwierigkeiten, die zu Schwierigkeiten beim Verständnis der Bedeutung einer Teilnahme an der
Studiums führen
9) Gefangener (Ausschlusskriterien nach IRB bei UCSD)
10) Patient kann/will nicht in die Überdruckkammer verlegt werden |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary endpoint:
The proportion of subjects admitted to ICU from day 1 to day 30, based on at least one of the following criteria:
i) Rapid progression over hours
ii) Lack of improvement on high flow oxygen >40L/min or non invasive ventilation with fraction of inspired oxygen (FiO2) > 0.6
iii) Evolving Hypercapnia or increased work of breathing not responding to increased oxygen despite maximum standard of care available outside ICU
iv) Hemodynamic instability or multi organ failure with Maximum standard of care available outside ICU
|
Primärer Endpunkt:
Der Anteil der Probanden, die von Tag 1 bis Tag 30 auf die
Intensivstation aufgenommen werden, basierend auf mindestens einem
der folgenden Kriterien:
• Rasche Progression über Stunden
• Fehlende Verbesserung bei Sauerstoff mit hohem Flow >40L/min oder nicht invasiver Beatmung mit einem Anteil von eingeatmetem Sauerstoff FiO2) > 0,6
• Sich entwickelnde Hyperkapnoe oder erhöhte Atemarbeit, die trotz maximaler, außerhalb der Intensivstation verfügbarer Standardtherapie nicht auf erhöhten Sauerstoff reagiert
• Hämodynamische Instabilität oder Multiorganversagen mit maximaler, außerhalb der Intensivstation verfügbarer Standardversorgung |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 30 days after randomization |
| 30 Tage nach Randomisierung |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Main Secondary Efficacy Endpoints
V. Proportion of subjects with 30-day mortality, all-cause Mortality, from day 1 to day 30.
VI. Time-to-Intubation, i.e. cumulative days free of invasive mechanical ventilation, from day 1 to day 30
VII. Time-to-ICU, i.e. cumulative ICU free days, derived as the number of days from day 1 to ICU, where all ICU free subjects are censored at day 30.
VIII. Mean change in inflammatory response from day 1 to day 30
a. White cell count + differentiation
b. Procalcitonin
c. C-Reactive protein
d. Cytokines (IL-6) (if available at local laboratory)
e. Ferritin
f. D-Dimer
g. LDH
VI. Overall Survival
Other Efficacy Endpoints
Hospital mortality of any cause, proportion of subjects, from day 1 to day 30.
II. Proportion of subjects with ICU mortality, Mortality of any cause in ICU, from day 1 to day 30.
III. Time-to-stop of intubation/invasive mechanical ventilation, from ICU admission to day 30.
IV. Mean daily NEWS from day 1 to day 30.
V. Mean change in PaO2/FiO2 (PFI), from day 1 to day 2, … to day 30
VI. HBO Compliance
a. Proportion of HBO treatments given vs planned.
b. Proportion of subjects with HBO treatment administered within 24h after enrolment.
VII. Time-to-discharge from hospital.
Exploratory/Descriptive Endpoints
I. Mean oxygen dose per day including HBO and cumulative pulmonary oxygen toxicity expressed as Units of oxygen pulmonary toxicity dose (UPTD) and Cumulative pulmonary toxicity dose (CPTD) from day 1 to day 30.
II. Median number of HBO treatments and dose of HBO given, from day 1 to day 7.
III. Change in expression of Micro RNA in plasma from day 1 to day 30.
IV. Change in gene expression and Micro RNA interactions in Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC) from day 1 to day 30
V. Immunological response (20 subjects) from day 1 to day 30 in the following.
a. Cytokines extended including (IL-1β, IL-2, IL-6, IL33 and TNFα)
b. Lymphocyte profile
c. Flowcytometry with identification of monocyte/lymphocyte subsets including but not limited to CD3+/CD4+/CD8+ and CD4+/CD8+ ratio
d. FITMaN panel/Flow cytometry, Interleukins (IL-1β, IL-2, IL-6, IL33 and TNFα),
e. T-reg cells (CD3+/CD4+/CD25+/CD127+)
f. Monocyte proliferation markers, Ex vivo monocyte function
VI. Mean change in routine biomarkers for organ dysfunction, from day 1 to day 30.
VII. Viral load, from day 1 to day 30.
VIII. Number of secondary infections, number of events and patients from day 1 to day 30.
IX. Diagnosed PE needing treatment, number of events and patients from day 30.
X. Changes on Pulmonary CT from day 1 to day 30.
XI. Changes on Chest X-ray, from day 1 to day 30.
XII. Changes in Lung ultrasound, from day 1 to day 30. Safety Endpoints
VII. Number of subjects, proportion of subjects and number of events ofAE.
VIII. Number of subjects, proportion of subjects and number of events of SAE
IX. Number of subjects, proportion of subjects and number of events of SADR.
X. Mean change in PaO2/FiO2 before and after HBO compared to mean variance in PaO2/FiO2 in control group during day 1 to day 7.
XI. Mean change in NEWS before and after HBO compared to mean change in daily NEWS in control group during day 1-day 7. |
Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkte
I. Anteil der Probanden mit 30-Tage-Sterblichkeit, alle Ursachen der Mortalität, Anteil der Probanden, von Tag 1 bis Tag 30.
II. Time-to-Intubation, d.h. kumulative Tage ohne invasive mechanische Beatmung, von Tag 1 bis Tag 30
III. Zeit bis zur Intensivstation, d.h. kumulierte freie Tage auf der Intensivstation, abgeleitet als Anzahl der Tage aus Tag 1 auf die Intensivstation, wo alle ICU-freien Probanden an Tag 30 gezählt werden.
IV. Mittlere Veränderung der Entzündungsreaktion von Tag 1 bis Tag 30 oder letztem Tag im Krankenhaus, wenn der Patient früher entlassen
wird, oder bei Rücknahme der Studieneinwilligung durch den Probanden.
a. Anzahl der weißen Blutkörperchen + Differenzierung
b. Procalcitonin
c. C-Reaktives Protein
d. Zytokine (IL-6) (falls im örtlichen Labor verfügbar)
e. Ferritin
f. D-Dimer
g. LDH
V. Gesamtüberlebende
Andere Wirksamkeitsendpunkte
I. Krankenhaussterblichkeit jeglicher Ursache, Anteil der Probanden, von Tag 1 bis Tag 30.
II. Anteil der Probanden mit Mortalität auf der Intensivstation, Mortalität jeder Ursache auf der Intensivstation, vom Tag 1 bis Tag 30.
III. Zeit bis zum Stopp der Intubation/der invasiven mechanischen Beatmung, von der Aufnahme auf der Intensivstation bis Tag 30.
IV. Mittlere tägliche NEWS von Tag 1 bis Tag 30.
V. Mittlere Änderung in PaO2/FiO2 (PFI), von Tag 1 bis Tag 2, ... bis Tag 30 oder letztem Tag im Krankenhaus, wenn der Patient früher entlassen wird, oder bei Rücknahme der Studieneinwilligung durch den Probanden.
VI. HBO-Konformität
a. Anteil der durchgeführten HBO-Behandlungen im Vergleich zu den geplanten.
b. Anteil der Probanden mit HBO-Behandlung, die innerhalb von 24 Stunden nach Einschreibung eingeschlossen wurden.
VII. Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus.
Explorative/Deskriptive Endpunkte
I. Mittlere Sauerstoffdosis pro Tag einschließlich HBO und kumulativem Lungensauerstoff Toxizität, ausgedrückt als Einheiten der Sauerstoff Lungentoxizitätsdosis (UPTD) und Kumulative Lungentoxizitätsdosis (CPTD) von Tag 1 bis Tag 30.
II. Mediane Anzahl der HBO-Behandlungen und verabreichte Dosis der HBO von Tag 1 bis Tag 7.
III. Veränderung der Expression von Mikro-RNA im Plasma von Tag 1 bis Tag 30.
IV. Veränderung der Genexpression und Mikro-RNA-Interaktionen im peripheren Blut Mononukleare Zellen (PBMC) von Tag 1 bis Tag 30
immunologische Antwort (20 Probanden) von Tag 1 bis Tag 30 im Folgenden.
a. Zytokine erweitert einschließlich (IL-1β, IL-2, IL-6, IL33 und TNFα)
b. Lymphozyten-Profil
c. Durchflusszytometrie mit Identifizierung von Monozyten/Lymphozyten-Untermengen einschließlich, aber nicht beschränkt auf CD3+/CD4+/CD8+ und CD4+/CD8+ Verhältnis
d. FITMaN-Panel/Flow-Zytometrie, Interleukine (IL-1β, IL-2, IL-6, IL33 und TNFα),
e. T-reg Zellen (CD3+/CD4+/CD25+/CD127+)
f. Monozytenproliferationsmarker, Ex-vivo-Monozytenfunktion
V. Mittlere Veränderung der Routine-Biomarker für Organfunktionsstörungen, von Tag 1 bis Tag 30.
VI. Viruslast, von Tag 1 bis Tag 30.
VII. Sekundärinfektionen, Anzahl der Ereignisse von Tag 1 bis Tag 30.
VIII. Diagnostizierte behandlungsbedürftige Lungenembolie, Anzahl der Ereignisse von Tag 1 bis Tag 30.
IX. Veränderungen im Lungen-CT von Tag 1 bis Tag 30.
X. Veränderungen auf dem Thorax-Röntgenbild, von Tag 1 bis Tag 30.
XI. Veränderungen am Lungenultraschall, von Tag 1 bis Tag 30.
Endpunkte zur Sicherheit
I. Die Anzahl der Probanden, der Anteil der Probanden und die Anzahl der unerwünschten medizinischen Ereignisse (AE).
II. Die Anzahl der Probanden, der Anteil der Probanden und die Anzahl der schwerwiegendes medizinisch unerwünschten Ereignisse (SAE)
III. Die Anzahl der Probanden, der Anteil der Probanden und die Anzahl der schwerwiegende Nebenwirkungen (SAR).
IV. Mittlere Veränderung von PaO2/FiO2 vor und nach der HBO im Vergleich zur mittleren Varianz in PaO2/FiO2 in der Kontrollgruppe während Tag 1 bis Tag 7.
V. Mittlere Veränderung der NEWS vor und nach der HBO im Vergleich zur mittleren Veränderung der täglichen NEWS in der Kontrollgruppe während Tag 1-Tag 7.
VI. Negative Ereignisse beim Personal im Zusammenhang mit der Behandlung der Probanden (z.B. Kontakt mit Aerosol vom Probanden), Anzahl der Ereignisse von Tag 1 bis Tag 30 oder letzter Tag im Krankenhaus, wenn der Patient früher entlassen wird, oder bei Rücknahme der Studieneinwilligung durch den Probanden.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Timepoints as specified in respective endpoint |
| Zeitpunkte wie im jeweiligen Endpunkt angegeben |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | Yes |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| bestmögliche Therapie |
| best practice |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 2 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Germany |
| Sweden |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
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