| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of siltuximab vs corticosteroids in hospitalized patients with COVID19 pneumonia by evaluating the number of admissions in the unit intensive care (ICU) |
| Evaluar la eficacia de la administración de siltuximab vs corticosteroides en pacientes hospitalizados con neumonía por COVID19 mediante la evaluación del número de ingresos en la unidad de cuidados intensivos (UCI). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Stay in the ICU
-Time to resolution of fever for at least 48 hours, without administration of antipyretics
-Incidence of worsening in the oxygen therapy requirement
-Duration of supplemental oxygen dependence
-Incidence of the use of mechanical ventilation
-Duration of the use of mechanical ventilation
-Time to start of mechanical ventilation, non-invasive ventilation
or use of high flow nasal cannula
-Days of hospitalization
-Mortality rate at 29 days
-Incidence of SAEs
-Incidence of invasive bacterial or fungal infections or opportunistic with grade 4 neutropenia
-Incidence of invasive bacterial or fungal infections or opportunistic
-Incidence of hypersensitivity reactions or reactions grade 2 related to the infusion
-Incidence of GI perforations
-Incidence of new serious secondary infections or worsening of existing infections
-Changes in leukocytes, Hb, platelets, creatinine, bilirubin, ALT
-Changes in inflammatory biomarkers
-Changes in chest X-ray |
-Estancia UCI
-Tiempo hasta resolución de fiebre durante 48 h sin administración de antipiréticos o alta hospitalaria
-Incidencia de empeoramiento en cuanto a mayor oxigenoterapia
-Duración de dependencia suplementaria de oxígeno
-Incidencia de uso de ventilación mecánica
-Duración de uso de ventilación mecánica
-Tiempo hasta inicio de ventilación mecánica, ventilación no invasiva o uso de cánula nasal de alto flujo
-Días de hospitalización
-Tasa de mortalidad a 29 días
-Incidencia de SAEs
-Incidencia de infecciones bacterianas,fúngicas invasivas u oportunistas con neutropenia grado 4
-Incidencia de infecciones bacterianas,fúngicas invasivas u oportunistas
-Incidencia de reacciones de hipersensibilidad o RA >=2 relacionadas con la infusión
-Incidencia de perforaciones GI
-Incidencia de nuevas infecciones graves 2arias o empeoramiento
-Cambios en leucocitos,Hb,plaquetas,creatinina,bilirrubina y ALT
-Cambios en marcadores de inflamación
-Cambios en Rx de tórax |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥ 18 years old.
2. Hospitalized patient (or documentation of a hospitalization plan if the patient is in an emergency department) with illness of more than 5 days of duration with evidence of pneumonia by chest radiography / tomography computed chest and meets at least one of the following requirements:
a) Non-critical patient with pneumonia in radiological progression and / or
b) Patient with progressive respiratory failure at the last 24-48 hours.
3. Laboratory confirmed SARS-CoV-2 infection (by PCR) or other commercialized analysis or public health in any sample collected 4 days before the randomization or COVID-19 criteria following the defined diagnostic criteria at that time in the center.
4. Patient with a maximum O2 support of 35%
5. Be willing and able to comply with the study related procedures / evaluations.
6. Women of childbearing potential * should have a negative serum pregnancy test before enrollment in the study and must commit to using methods highly effective contraceptives (intrauterine device, bilateral tubal occlusion, vasectomized couple and sexual abstinence).
7. Written informed consent. In case of inability of the patient to sign the informed consent, a verbal informed consent from the legal representative or family witness (or failing this, an impartial witness outside the investigator team) will be obtained by phone.
When circumstances so allow, participants should sign the consent form.
The confirmation of the verbal informed consent will be documented in a document as evidence that verbal consent has been obtained. |
1. Edad ≥ 18 años.
2.Paciente hospitalizado (o documentación de un plan de
hospitalización si el paciente se encuentra en un servicio de urgencias)
con enfermedad de más de 5 días de duración con indicios de
neumonía mediante radiografías torácicas/tomografía computarizada
torácica y que cumple al menos uno de los siguientes requisitos:
a) Paciente no crítico con neumonía en progresión radiológica y/o
b) Paciente con insuficiencia respiratoria progresiva de 24-48 horas
de duración.
3. Infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio (mediante
PCR) u otro análisis comercializado o de salud pública en cualquier
muestra recogida 4 días antes de la aleatorización o criterio de COVID-
19 siguiendo los criterios de diagnóstico definidos en ese momento en
el centro.
4. Paciente con un soporte de O2 máximo del 35%.
5. Paciente dispuesto y/o tener la capacidad para cumplir con los
procedimientos/evaluaciones relacionados con el estudio.
6. Las mujeres en edad fértil* deben tener una prueba negativa de
embarazo en suero antes de la inclusión en el estudio y deben
comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces
(dispositivo intrauterino, oclusión tubárica bilateral, pareja
vasectomizada y abstinencia sexual).
7. Paciente que otorgue el consentimiento informado por escrito. En
caso que el paciente no pueda firmar el consentimiento informado, se
obtendrá consentimiento informado oral por parte del representante
legal o familiar (o, en su defecto, testigo imparcial ajeno al equipo
investigador) por teléfono. Cuando las circunstancias lo permitan, el
paciente firmará el consentimiento informado. La confirmación de
consentimiento oral se documentará a través de un documento de
confirmación de consentimiento oral por emergencia COVID-19 como
constancia de que se ha obtenido el consentimiento oral. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient who, in the investigator's opinion, is unlikely to survive> 48 hours after the inclusion in the study.
2. Presence of any of the following abnormal analytical values at the time of the inclusion in the study:
- absolute neutrophil count (RAN) less than 2000 / mm3;
- AST or ALT> 5 times the ULN;
- platelets <50,000 per mm3.
3. In active treatment with immunosuppressants or previous prolonged treatment (more 3 months) of oral corticosteroids for a disease not related to COVID-19 at a dose greater than 10 mg of prednisone or equivalent per day.
4. Known active tuberculosis (TB) or known history of TB uncompleted treatment.
5. Patients with active systemic bacterial and / or fungal infections.
6. Participants who, at the investigator's discretion, are not eligible to participate, regardless of the reason, including medical or clinical conditions, or participants potentially at risk of not following study procedures.
7. Patients who do not have entry criteria in the Intensive Care Unit.
8. Pregnancy or lactation.
9. Known hypersensitivity to siltuximab or to any of its excipients (histidine, histidine hydrochloride, polysorbate 80 and sucrose). |
1. Paciente que, a criterio del investigador, es poco probable que
sobrevivan > 48 horas des de la inclusión en el estudio.
2. Presencia de cualquiera de los siguientes valores analíticos
anormales en el momento de la inclusión en el estudio:
- recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 2000/mm3;
- AST o ALT > 5 veces el LSN;
- plaquetas < 50 000 por mm3.
3. En tratamiento activo con inmunodepresores o tratamiento
prolongado previo (más de 3 meses) de corticosteroides orales para
una enfermedad no relacionada con COVID-19 a una dosis superior a
10 mg de prednisona o equivalente por día.
4. Tuberculosis (TB) activa conocida o antecedentes conocidos de TB
tratada de forma incompleta.
5. Pacientes con infecciones bacterianas y/o fúngicas sistémicas
activas.
6. Participantes que, a criterio del investigador, no sean aptos para
participar, independientemente del motivo, incluidas afecciones
médicas o clínicas, o participantes potencialmente en riesgo de no
cumplir los procedimientos del estudio.
7. Pacientes que no tengan criterios de entrada en la Unidad de
Cuidados Intensivos.
8. Embarazo o lactancia.
9. Hipersensibilidad conocida a siltuximab o a alguno de los sus
excipientes ( |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients requiring ICU admission at any time within the study period. |
| Proporción de pacientes que requieren de ingreso en la UCI en cualquier momento dentro del periodo del estudio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Days of stay in the ICU during the study period.
2. Days until resolution of fever defined as body temperature (axillary ≤ 36.6 ° C) for at least 48 hours, without administration of antipyretics or until hospital discharge, whichever occurs first
3. Proportion of patients with a worsening requirement of supplemental oxygen at 29 days.
4. Days until improvement in oxygenation (SpO2 / FiO2 increase of 50 or more in comparison with SpO2 / FiO2 nadir) for at least 48 hours, depending on clinical severity at 29 days.
5. Days with hypoxemia (SpO2 <93% in ambient air or requiring oxygen supplemental or mechanical ventilation support) at 29 days.
6. Proportion of patients using mechanical ventilation at 29 days.
7. Days with use of mechanical ventilation at 29 days.
8. Days until the start of use of mechanical ventilation, non-invasive ventilation or use of high flow nasal cannula (if the patient have not previously required these interventions at the inclusion of the study) at 29 days.
9. Days of hospitalization among survivors at 29 days.
10. Mortality rate from any cause at 29 days.
11. Proportion of patients with serious adverse events at 29 days.
12. Proportion of patients with invasive bacterial or fungal infections clinically significant or opportunistic with grade 4 neutropenia (count neutrophil absolute [RAN] <500 / mm3) at 29 days.
13. Proportion of patients with invasive bacterial or fungal infections clinically significant or opportunistic at 29 days.
14. Proportion of patients with grade 2 or higher adverse reactions related to the infusion of the sudy treatments at 29 days.
15. Proportion of patients with hypersensitivity reactions of grade 2 or higher related to the administration of the study treatments at 29 days.
16. Proportion of patients with gastrointestinal perforation at 29 days.
17. Proportion of patients with secondary severe infections confirmed by laboratory or worsening of existing infections at 29 days.
18. Changes from baseline in plasma leukocyte levels at days 1, 3, 5, 7 and 9.
19. Changes from baseline in plasma hemoglobin levels at days 1, 3, 5, 7 and 9.
20. Changes from baseline in plasma platelet at days 1, 3, 5, 7 and 9.
21. Changes from baseline in plasma creatinine levels at days 1, 3, 5, 7 and 9.
22. Changes from baseline in plasma total bilirubin levels at days 1, 3, 5, 7 and 9.
23. Proportion of patients with ALT≥ 3 times ULN (for patients with initial values normal) or> 3 times ULN AND at least 2 times more than the initial value (for patients with abnormal initial values) at days 1, 3, 5, 7 and 9.
24. Changes from baseline in plasma biomarkers (PCR, lymphocytes, ferritin, d-dimer and LDH) at days 1, 3, 5, 7 and 9.
25. Changes from baseline in chest Rx at days 1, 3 and 5. |
1. Días de estancia en la UCI durante el periodo del estudio.
2. Días hasta la resolución de fiebre definida como temperatura
corporal (axilar ≤ 36,6°C)
durante al menos 48 horas, sin administración de antipiréticos o hasta
el alta hospitalaria , lo que ocurra primero según la gravedad clínica.
3. Proporción de pacientes con un empeoramiento en la necesidad de
oxígeno suplementario a lo largo de 29 días.
4.Días hasta la mejora en la oxigenación (aumento de SpO2/FiO2 de 50
o superior en comparación con la SpO2/FiO2 nadir) durante al menos
48 horas, según la gravedad clínica a los 29 días.
5. Días con hipoxemia (SpO2 < 93 % en aire ambiente o que requiere
oxígeno suplementario o soporte de ventilación mecánica)
6. Proporción de pacientes con uso de ventilación mecánica durante
29 días.
7. Días con uso de ventilador mecánico durante 29 días.
8. Días hasta el inicio de uso de ventilación mecánica, ventilación no
invasiva o uso de cánula nasal de alto flujo en caso de no haber
requerido previamente de dichas intervenciones desde el inicio del
estudio a los 29 días.
9. Días de hospitalización entre los supervivientes durante 29 días.
10. Tasa de mortalidad por cualquier causa a los 29 días.
11.Proporción de pacientes con acontecimientos adversos graves a los
29 días.
12. Proporción de pacientes con infecciones bacterianas o fúngicas
invasivas clínicamente significativas u oportunistas con neutropenia de
grado 4 (recuento absoluto de neutrófilos [RAN] < 500/mm3) a los 29
días.
13. Proporción de pacientes con infecciones bacterianas o fúngicas
invasivas clínicamente significativas u oportunistas a los 29 días.
14. Proporción de pacientes con reacciones adversas de grado 2 o
superior relacionadas con la infusión de los tratamientos en estudio a
los 29 días.
15. Proporción de pacientes con reacciones de hipersensibilidad de
grado 2 o superior relacionadas con la administración de los
tratamientos en estudio a los 29 días.
16. Proporción de pacientes con perforación gastrointestinal a los 29
días.
17. Proporción de pacientes con infecciones graves secundarias
confirmadas por laboratorio o empeoramiento de infecciones
existentes a los 29 días.
18. Cambios desde los valores basales en los niveles plasmáticos de leucocitos a los días 1, 3, 5, 7 y 9 en caso de seguir hospitalizados.
19. Cambios desde los valores basales en los niveles plasmáticos de
hemoglobina a los días 1, 3, 5, 7 y 9 en caso de seguir hospitalizados.
20. Cambios desde los valores basales en los niveles plasmáticos de
plaquetas a los días 1, 3, 5, 7 y 9 en caso de seguir hospitalizados.
21. Cambios desde los valores basales en los niveles plasmáticos de
creatinina a los días 1, 3, 5, 7 y 9 en caso de seguir hospitalizados.
22. Cambios desde los valores basales en los niveles plasmáticos de
bilirrubina total a los días 1, 3, 5, 7 y 9 en caso de seguir hospitalizados.
23. Proporción de pacientes con ALT≥ 3 veces LSN (para pacientes con
valores iniciales normales) o > 3 veces LSN Y al menos 2 veces más del
valor inicial (para pacientes con valores iniciales anormales).
24. Cambios desde los valores basales en los biomarcadores
plasmáticos (PCR, linfocitos, ferritina, d-dímero y LDH) a los 1,3 y 5
días.
25. Cambios desde los valores basales en la Rx de tórax a los 1,3 y 5
días. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 45 |
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