| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HIV Infection |
| Infección por VIH |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HIV Infection |
| Infección por VIH |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
PRIMARY OBJECTIVE
To assess whether DTG/3TC is non-inferior to DTG + 2 NRTIs in terms of virological suppression |
| El brazo DTG/3TC tendrá una eficacia virológica no inferior comparado con DTG + 2 ITIAN |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
SECONDARY OBJECTIVES
To evaluate clinical and laboratory adverse events (AEs) associated with the trial antiretrovirals
To evaluate new resistance mutations in participants with virological rebound (confirmed VL≥50 copies/mL)
To assess low level viraemia and virological reservoirs
To evaluate adherence, tolerability, acceptability, sleep and health-related quality of life
To evaluate and model the pharmacokinetics and pharmacodynamics of dispersible and film-coated fixed-dose DTG/3TC formulations in children
weighing 6-<40kg using WHO weight band-aligned dosing
To evaluate cost-effectiveness of treatment maintenance with DTG/3TC FDC if DTG/3TC is shown to be non-inferior to DTG + 2 NRTIs |
OBJETIVOS SECUNDARIOS
Evaluar los acontecimientos adversos clínicos y de laboratorio asociados con los antiretrovirales del estudio.
Evaluar nuevas mutaciones asociadas a resistencia en participantes con VIH-1 ARN ≥50c/mL confirmado.
Evaluar bajos niveles de viremia y reservorios víricos.
Evaluar adherencia, tolerabilidad, aceptabilidad, calidad de sueño y calidad de vida con respecto a la salud.
Evaluar y modelar las farmacocinéticas y farmacodinámicas de las formulaciones de dosis fija de DTG/3TC solubles y recubiertas con película en niños de entre 6 y menos de 40 kg utilizando la dosificación alineada con la banda de peso de la OMS.
Evaluar el coste-efectividad del tratamiento de mantenimiento con DTG/3TC FDC si DTG/3TC demuestra no ser inferior a DTG + 2 NRTIs.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
VIROLOGY SUBSTUDY
ULTRASENSITIVE VIRAL LOAD TESTING AND HIV RESERVOIR
Reduced ART may result in viral replicative activity below detection by routine viral load tests, which can contribute to increased viral reservoirs
increased immune activation, inflammation and immune senescence.92,93
AIM: to compare low level viraemia and viral reservoirs in DTG/3TC and control arms.
Efficacy of DTG/3TC dual therapy will be further investigated by assessing its effect on very low level viraemia and the HIV reservoir. Total HIV-1 DNA
will be used as a surrogate measure of HIV-1 reservoir size.91 Low level viraemia (quantitation limit 1-5 copies/mL depending on the available plasma
volume) and total HIV-1 DNA will be assessed retrospectively on stored plasma and buffy coat respectively. Plasma will be collected at baseline and
each study visit according to the trial assessment schedule. Blood samples for buffy coat storage will be collected at enrolment, 4, 12 and then every
12 weeks using the same blood draw (Table 1). Samples will be stored locally and later transferred to the Advanced Pathogen Diagnostics Unit
(APDU) at UCLH or the African Health Research Institute (AHRI) laboratory for analyses. The ultrasensitive quantitative HIV-1 RNA will be assessed
by in house modified protocol using the HOLOGIC® APTIMA HIV-1QuantDx 94 and the HIV-1 DNA will be assessed by in-house quantitative PCR.95
HEALTH ECONOMICS
If dual therapy is shown to be safe and non-inferior to DTG-based triple ART in terms of virological efficacy it is likely that there will be substantial
individual and societal cost savings associated with taking one less drug for the lifetime of an HIV-infected person.
Aim: to compare net health benefits and incremental cost-effectiveness ratios (ICERs) of DTG/3TC dual therapy and DTG-based triple ART.
Policy makers require information on the costs and health effects of alternative interventions to inform the allocation of limited health care resources to
meet population’s health needs. In this study, we will estimate the costs and cost-effectiveness of DTG/3TC versus DTG-based triple ART to help
inform policy makers on whether dual DTG/3TC represents a valuable use of health care resources. Outcomes will be evaluated using generic health
measures (quality-adjusted life years (QALYs) and disability-adjusted life years (DALYs) averted) to allow for comparison with other interventions.
Costs will be estimated from a health care perspective. For the cost-effectiveness analysis, the cost of the treatment interventions will be related to
their health outcomes (QALYs, DALYs). Cost-effectiveness will be summarised using both net health benefits - the health gain resulting from one
treatment compared to another less the health opportunity cost forgone elsewhere as a result of the resources not being available for others - and
incremental cost-effectiveness ratios (ICERs) – the cost per DALY-averted or QALY gained associated with more effective, but more costly
alternatives. Determining cost-effectiveness requires comparison of the treatments to other claims on limited resources, which are captured using
cost-effectiveness thresholds. The trial will measure healthcare-related resource use in trial participants, starting at randomisation and continuing for
the duration of follow-up. Information on ART received, concomitant medications, hospitalisations (number, reason, and duration of stay) and clinic
visits will be recorded on eCRFs which will be collected at weeks 0, 4, 12 and then 12-weekly until the last participant reaches 96 weeks. Total costs
will be estimated by applying appropriate unit costs and prices to resource use in trial participants. For unit costs / prices, two analyses will be
conducted, one where a common set of unit costs / prices is used which is reflective of costs across LMIC and a second where country specific unit
costs / prices are used. |
SUBESTUDIO DE VIROLOGÍA
La reducción de la ART puede dar lugar a una actividad replicativa viral por debajo de la detección mediante las pruebas rutinarias de carga viral, lo que puede contribuir al aumento de los reservorios virales, a la activación inmunitaria, a la inflamación y a la senescencia inmunitaria.
AIM: comparar el bajo nivel de viremia y los reservorios virales en los brazos de DTG/3TC y control.Se investigará la eficacia de la terapia dual DTG/3TC evaluando su efecto sobre los bajos niveles de viremia y el reservorio del VIH. El ADN total del VIH-1 se utilizará como medida sustitutiva del tamaño del reservorio del VIH-1. Los niveles bajos de viremia y el ADN total del VIH-1 se evaluarán retrospectivamente en el plasma almacenado y en la buffy coat, respectivamente. El plasma se recogerá al inicio y en cada visita del estudio de acuerdo con el cronograma de evaluación del ensayo. Las muestras de sangre para el almacenamiento de buffy coat se recogerán en el momento de la inclusión, a las 4 semanas, a las 12 semanas y luego cada 12 semanas utilizando la misma extracción de sangre. Las muestras se almacenarán localmente y posteriormente se trasladarán a la Unidad de Diagnóstico Avanzado de Patógenos del UCLH o al laboratorio del Instituto Africano de Investigación Sanitaria para su análisis. El ARN cuantitativo del VIH-1 se evaluará mediante un protocolo interno modificado y el ADN del VIH-1 se evaluará mediante una PCR cuantitativa interna.
ECONOMÍA DE LA SALUD
Si se demuestra que la terapia dual es segura y no es inferior a la triple terapia antirretroviral basada en DTG en términos de eficacia virológica, es probable que se produzca un importante ahorro de costes individuales y sociales asociado a la toma de un medicamento menos durante la vida de una persona infectada por el VIH.
AIM: comparar los beneficios netos para la salud y las relaciones coste-eficacia incrementales de la terapia dual DTG/3TC y el triple TAR basado en DTG.
En este estudio, estimaremos los costes y la rentabilidad de la DTG/3TC frente a la triple terapia antirretroviral basada en la DTG para ayudar a informar a los responsables políticos sobre si la DTG/3TC dual representa un uso valioso de los recursos sanitarios. Los resultados se evaluarán utilizando medidas de salud genéricas para permitir la comparación con otras intervenciones.
Los costes se calcularán desde la perspectiva de la asistencia sanitaria. Para el análisis de rentabilidad, el coste de las intervenciones terapéuticas se relacionará con sus resultados sanitarios. La relación coste-eficacia se resumirá utilizando tanto los beneficios netos para la salud la ganancia de salud resultante de un tratamiento en comparación con otro menos el coste de oportunidad de salud que se deja de percibir en otro lugar como resultado de los recursos que no están disponibles para otros como las relaciones coste-eficacia incrementales el coste por AVAD o AVC ganado asociado a alternativas más eficaces, pero más costosas. La determinación de la rentabilidad requiere la comparación de los tratamientos con otras demandas de recursos limitados, que se captan mediante umbrales de rentabilidad. El ensayo medirá el uso de recursos relacionados con la atención sanitaria en los participantes del ensayo, comenzando en la aleatorización y continuando durante el seguimiento. La información sobre el tratamiento antirretroviral recibido, la medicación concomitante, las hospitalizaciones y las visitas a la clínica se registrarán en formularios electrónicos que se recogerán en las semanas 0, 4 y 12, y luego cada 12 semanas hasta que el último participante alcance las 96 semanas. Los costes totales se calcularán aplicando los costes unitarios y los precios adecuados al uso de los recursos en los participantes del ensayo. Para los costes/precios unitarios, se realizarán dos análisis
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. HIV-1 infected children who are virologically suppressed for at least the last 6 months prior to enrolmenta,b
2. Aged 2 to <15 years old
3. Weight 6 kg or higher
4. Girls who have reached menarche must have a negative pregnancy test at screening and randomisation
5. Girls who are sexually active must be willing to adhere to highly effective methods of contraceptionc
6. A parent or legal guardian is willing and able to give informed consent on behalf of the child as per national legislation and willing to adhere to the
protocol
7. Participant is willing to give informed assent if the trial site clinician deems them old enough and able to understand the age-appropriate information
about participation in the study |
PRINCIPALES CRITERIOS DE INCLUSIÓN
1. Niños infectados por el VIH-1 con supresión virológica durante al menos los últimos 6 meses antes de la inclusión.
2. De 2 a 15 años.
3. Peso de 6 kg o más.
4. Las niñas que han llegado a la menarquía deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y la aleatorización.
5. Las niñas sexualmente activas deben estar dispuestas a cumplir métodos anticonceptivos altamente efectivos
6. ElPadre, madre o tutor legal está dispuesto/a y es capaz de dar su consentimiento informado en nombre del niño/a según la legislación nacional y estará dispuesto a cumplir el protocolo.
7. El participante está dispuesto a firmar el consentimiento informado si el investigador del ensayo lo considera lo suficientemente mayor y capaz de comprender la información.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any previous switch in ART regimen for virological, immunological or clinical treatment failure
2. Evidence of previous resistance to 3TC or INSTIa
3. Any prior use of regimens consisting of single or dual NRTIs with the exception of a course of zidovudine for prevention of mother to child
transmission
4. Known allergy or contraindications to dolutegravir or lamivudine
5. Diagnosis of tuberculosis and on anti-tuberculosis treatment; children can be enrolled after successful tuberculosis treatmentb
6. Treatment of co-morbidities with drugs which have significant interactions with antiretroviral treatment, requiring dose adjustment of the study drugs
(children can be enrolled after the illness resolves)
7. Randomisation visit more than 12 weeks after the most recent screening visit
8. Positive HBsAg c
9. Screening ALT equal to 3 or more times the upper limit of normal AND bilirubin equal to 2 or more times the upper limit of normal (ALT ≥3xULN
AND bilirubin ≥2xULN)
10. Screening ALT equal to 5 or more times the upper limit of normal ALT (≥5xULN)
11. Patients with severe hepatic impairment or unstable liver disease (as defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy,
hypoalbuminaemia, oesophageal or gastric varices, or persistent jaundice), or known biliary abnormalities (with the exception of Gilbert's syndrome or
asymptomatic gallstones)
12. Screening creatinine clearance <30 mL/min/1.73m2 d
13. Patients aged ≥6 years at moderate or high risk of suicide as determined by Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) e
14. Girls who are pregnant or breastfeeding
15. Children who are in the legal custody of the state and do not have a parent or guardian able to provide informed consent on their behalf |
PRINCIPALES CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
1. Cualquier cambio previo en el régimen de TAR por razones virológicas, inmunológicas o fracaso del tratamiento clínico.
2. Evidencia de resistencia previa a 3TC o INSTI.
3. Cualquier uso previo de regímenes consistentes en NRTI únicos o duales con la
excepción de un curso de zidovudina para la prevención de la trasmisión de madre a hijo.
4. Alergia o contraindicaciones conocidas a dolutegravir o lamivudina.
5. Diagnóstico de tuberculosis y/o tratamiento antituberculoso; podrán incluirse pacientes que hayan recibido un tratamiento eficaz contra la tuberculosis.
6. Tratamiento de comorbilidades con medicamentos que tienen interacciones con el tratamiento antirretroviral, requiriendo un ajuste de la dosis de los medicamentos del estudio (los pacientes pueden ser incluidos tras la resolución de la enfermedad).
7. La visita de aleatorización se realiza más de 12 semanas después de la visita de screening más reciente.
8. HBsAg positivo.
9. El valor basal de ALT es igual o superior a 3 veces al límite superior de la normalidad Y el nivel de bilirrubina es igual o superior 2 veces al límite superior de la normalidad (ALT ≥3xLSN Y bilirrubina ≥2xLSN).
10. El valor basal de ALT es igual o superior a 5 veces al límite superior de la normalidad ALT (ALT≥5xLSN)
11. Pacientes con insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática inestable (como
definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas o gástricas, o ictericia persistente), o anomalías biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
12. El nivel basal de aclaramiento de creatinina es <30 ml/min/1,73 m2.
13. Pacientes ≥6 años con riesgo moderado o alto de suicidio determinado por la Escala de clasificación de la gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS).
14. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia.
15. Pacientes que están bajo la custodia legal del Estado y no tienen un padre o tutor capaz de dar el consentimiento informado en su nombre.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of children with confirmed viral rebound (defined as the first of two consecutive HIV-1 RNA ≥50c/mL) by week 96 |
Medidas de resultado primarias
Proporción de menores con un rebrote viral confirmado (definido como el primero de dos resultados consecutivos con VIH-1 ARN ≥50c/) antes de la semana 96.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
SECONDARY EFFICACY OUTCOME MEASURES
1 Proportion of children with confirmed viral rebound (defined as the first of two consecutive HIV-1 RNA ≥50c/mL) by week 48.
2 Proportion of children with confirmed HIV-1 RNA ≥50c/mL at weeks 48 and 96 (modified FDA snapshot)
3 Proportion of children with HIV-1 RNA ≥50c/mL at weeks 24, 48 and 96 (including blips and confirmed measures ≥50c/mL)
4 New resistance-associated mutations in those with confirmed HIV-1 RNA ≥50c/mL
5 Time to any new or recurrent WHO 3 or WHO 4 event or death
6 Change in CD4 (absolute and percentage) from baseline to weeks 24, 48 and 96
SECONDARY SAFETY OUTCOME MEASURES
1 Incidence of serious adverse events, grade ≥3 clinical and laboratory adverse events
2 Incidence of adverse events leading to discontinuation or modification of the treatment regimen
3 Proportion of children with a change in ART for toxicity or switch to second-line
4 Change in blood lipids from baseline to weeks 48 and 96
5 Change in creatinine clearance estimated using bedside-Schwartz to weeks 48 and 96
PATIENT-REPORTED OUTCOME MEASURES
1 Adherence as assessed by participant/care-giver questionnaires
2 Acceptability, sleep and mood, suicidality ideation and health-related quality of life as assessed by participant/care-giver completed questionnaires |
Medidas de resultado secundarias
•Proporción de menores con un rebrote viral confirmado (definido como el primero de dos resultados consecutivos con VIH-1 ARN ≥50c/mL) antes de la semana 48.
•Proporción de menores con VIH-1 ARN ≥50c/mL confirmado en las semanas 48y96(análisis de snapshot FDA modificado).
•Proporción de menores con VIH-1 ARN ≥50c/mL en las semanas 24, 48 y96 (incluyen “blips” y resultados ≥50c/mL confirmados).
•Nuevas mutaciones asociadas a resistencia en participantes con VIH-1 ARN ≥50c/mL confirmado.
•Periodo de tiempo transcurrido hasta un acontecimiento nuevo o recurrente de grado 3 o 4 OMS o defunción.
•Desviaciones en el recuento CD4 (absoluto y en porcentaje) con respecto al valor base en las semanas 24, 48 y 96.
Medidas de resultados de seguridad secundarias
•Incidencia de acontecimientos adversos graves, acontecimientos clínicos y de laboratorio adversos de grado ≥ 3.
•Incidencia de acontecimientos adversos graves que resultan en interrupción o modificación del régimen de tratamiento
•Proporción de menores con cambios en el TAR debido a toxicidad o transferencia a TAR de segunda línea.
•Cambio en los lípidos en sangre con respecto al valor base en las semanas 48 y 96.
•Cambio en la depuración de creatinina estimada con la fórmula Bedside-Schwartz en las semanas 48 y 96.
Medidas de resultados percibidos por los pacientes
•Adherencia evaluada según los cuestionarios completados por participante/cuidador.
•Aceptabilidad, calidad de sueño y estado de ánimo, pensamientos suicidas y calidad de vida con respecto a la salud evaluados según los cuestionarios completados por el paciente/cuidador.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
SECONDARY EFFICACY OUTCOME MEASURES
1 Week 48.
2 Weeks 48 and 96
3 Weeks 24, 48 and 96
4 Week 96
5 End of trial visit
6 Weeks 24, 48 and 96
SECONDARY SAFETY OUTCOME MEASURES
1 End of trial visit
2 End of trial visit
3 End of trial visit
4 Weeks 48 and 96
5 Weeks 48 and 96
PATIENT-REPORTED OUTCOME MEASURES
1 Week 0, Week 4, Week 12, Week 24, Week 36, Week 48, Week 60, Week 72, Week 84, Week 96
2 Acceptability, Sleep and Mood, Health Related Quality of Life : Week 0, Week 4, Week 24, Week 48, Week 72, Week 96
2 Suicidality: Week 0, Week 4, Week 12, Week 24, Week 36, Week 48, Week 60, Week 72, Week 84, Week 96 |
1.Medidas de resultados de eficacia secundarias
Semana 48
Semanas 48 and 96
Semanas 24, 48 and 96
Semana 96
Visita de fin de tratamiento
Semanas 24, 48 and 96
2.Medidas de resultados de seguridad secundarias
Visita de fin de tratamiento
Visita de fin de tratamiento
Visita de fin de tratamiento
Semanas 48 and 96
Semanas 48 and 96
3.Medidas de resultados percibidos por los pacientes
Semana 0
Semana 4
Semana 12
Semana 24
Semana 36
Semana 48
Semana 60
Semana 72
Semana 84
Semana 96
Aceptabilidad, calidad de sueño y estado de ánimo y calidad de vida con respecto a la salud: Semana 0, Semana 4, Semana 24, Semana 48, Semana 72, Semana 96
Suicidio: Semana 0, Semana 4, Semana 12, Semana 24, Semana 36, Semana 48, Semana 60, Semana 72, Semana 84, Semana 96
|
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| South Africa |
| Thailand |
| Uganda |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of trial will be when all participants have completed follow-up, including extra visits for viral load, all data have been obtained and the database has been locked. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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