| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Severe pulmonary involvement by COVID-19 |
| Afectación pulmonar grave por COVID-19 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10051905 |
| E.1.2 | Term | Coronavirus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the clinical efficacy, in terms of decreased mortality, of undifferentiated allogeneic mesenchymal cells derived from umbilical cord tissue in patients infected with the SARS-CoV-2 virus with severe lung involvement. |
| Evaluar la eficacia clínica en términos de disminución de la mortalidad de la terapia con células mesenquimales alogénicas indiferenciadas derivadas de tejido de cordón umbilical en los pacientes infectados por virus SARS-CoV-2 con afectación pulmonar grave. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the clinical efficacy of the study treatment in terms of reducing the need / duration of mechanical ventilation (if it occurs), the need of vasopressors, and the clinical cure of severe pulmonary involvement by SARS-CoV-2 virus.
- To assess the safety profile of undifferentiated allogeneic mesenchymal cells derived from umbilical cord tissue in the study population.
- Analyze the effect of the treatment in immune populations and in molecular mediators of inflammation in peripheral blood. |
- Analizar la eficacia clínica del tratamiento a estudio en términos de reducción de la necesidad/duración de ventilación mecánica (si se produjere), de los vasopresores necesarios, y de la curación clínica de la afectación pulmonar grave por virus SARS-CoV-2.
- Evaluar el perfil de seguridad de la terapia con células mesenquimales alogénicas indiferenciadas derivadas de tejido de cordón umbilical en la población de estudio
- Analizar el efecto del tratamiento en poblaciones inmunes y en mediadores moleculares de inflamación en sangre periférica. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients aged between 40 and 80 years
2. Body weight between 50 kg and 100 kg
3. PCR diagnosis of SARS-CoV-2 virus infection
4. Clinical diagnosis of severe lung involvement associated with SARS-CoV-2 virus infection according to the criteria of the National Health Commission of China, that is, patients who meet at least one of the following criteria:
a) Respiratory distress with ≥ 30 breaths per minute; or
b) Oxygen saturation ≤ 93% at baseline; or
c) Partial arterial oxygen pressure (PaO2) / Fraction of inspiration of O2 (FiO2) ≤300mmHg. (PaO2 / FiO2 is accepted based on SatO2 - see Annex VI).
Patients who do not require respiratory support, or who require non-invasive respiratory support (conventional, high-flow oxygen therapy, or non-invasive mechanical ventilation) are considered eligible.
5. Patients who are already receiving the standard medical treatment* available for severe lung involvement associated with SARS-CoV-2 virus infection or any of the standard treatments are contraindicated in the patient and cannot be used and it is necessary to consider other alternatives.
6. Women who are surgically sterile or postmenopausal or women of childbearing potential with negative urine or serum pregnancy test or men willing to use condoms for the entire duration of the study or for three months after the last dose of the investigational drug, whichever is later, or have a partner who is using a contraceptive method with high efficacy, such as described above.
7. Signed informed consent. |
1. Pacientes de cualquier sexo con edad entre 40 y 80 años
2. Peso corporal entre 50 kg y 100 kg
3. Diagnóstico por PCR de infección por virus SARS-CoV-2
4. Diagnóstico clínico de afectación pulmonar grave asociada a infección por virus SARS-CoV-2 según los criterios de la Comisión Nacional de Salud China (National Health Commission of China), es decir, pacientes que cumplan al menos uno de los siguientes criterios:
a) Distrés respiratorio con ≥ 30 respiraciones por minuto; o
b) Saturación de oxígeno ≤ 93% en estado basal; o
c) Presión parcial arterial de oxígeno (PaO2) / Fracción de inspiración de O2 (FiO2) ≤300mmHg. (Se acepta PaO2/FiO2 basada en SatO2 – ver Anexo VI).
Se consideran elegibles aquellos pacientes que no precisen soporte respiratorio, o que precisen soporte respiratorio no invasivo (oxigenoterapia convencional, de alto flujo, o ventilación mecánica no invasiva).
5. Pacientes que ya están recibiendo el tratamiento médico estándar* disponible para afectación pulmonar grave asociada a infección por virus SARS-CoV-2 o bien alguno de los tratamientos considerados como estándar están contraindicados en el paciente y no pueden utilizarse y es necesario considerar otras alternativas.
6. Mujeres que sean quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas o mujeres en edad fértil con prueba de embarazo en suero u orina negativa u hombres dispuestos a utilizar preservativos durante toda la duración del estudio o durante los tres meses posteriores a la última dosis del medicamento en investigación, lo que ocurra más tarde, o tienen una pareja que está utilizando un método anticonceptivo con una eficacia elevada, como se describe anteriormente.
7. Consentimiento informado firmado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Clinical diagnosis of critically serious lung involvement associated with SARS-CoV-2 virus infection according to the criteria of the National Health Commission of China, that is, patients who meet any of the following criteria:
a) Respiratory failure requiring invasive mechanical ventilation; or
b) Shock; or
c) Combination with failure of another organ; need for ICU admission for monitoring / treatment.
2. Patients who are expected to develop rapidly fatal disease within 72 hours of enrollment.
3. Inability to maintain a mean arterial pressure > 50 mmHg before selection despite the presence of vasopressors and intravenous fluids.
4. Patients requiring treatment with vasopressors (dopamine > 5 mg / kg / min or any dose of epinephrine, norepinephrine, phenylephrine, or vasopressin) for at least 2 hours to maintain systolic blood pressure (SBP) > 90 mmHg (or mean blood pressure [MBP] > 70 mmHg) after adequate fluid administration.
5. Patients who are not expected to live more than 3 months due to other medical illnesses, such as neoplasia or other terminal illnesses.
6. Patients with primary or metastatic lung cancer or with chemotherapy scheduled for the next 90 days.
7. Patients with a known primary immunodeficiency disorder or with acquired immunodeficiency syndrome (HIV infection) with a CD4 count <200 cells / mm3 or who do not have an undetectable viral load (<200 copies).
8. Patients receiving immunosuppressive therapy (including chronic treatment with any alpha antitumor necrosis factor [TNFa]) or corticosteroid therapy.
9. Granulocytopenia, not due to sepsis, evidenced by an absolute neutrophil count <500 per μL.
10. Hematologic or lympho-reticular malignancies, unless in remission.
11. Patients who have received a stem cell, organ, or bone marrow transplant in the last 6 months.
12. Patients in current treatment with a biological product (eg, antibodies, cell therapy) or with plasmapheresis in the last 8 weeks.
13. Patients who are currently receiving or have received another investigational drug in the 90 days prior to study initiation (or 5 half-lives of the investigational compound, whichever is longer).
14. Known allergies or hypersensitivity to antibiotics and/or any component of the investigatrional product.
15. Patients with known severe liver function impairment.
16. Patients with known severe kidney function impairment.
17. Patients admitted in the previous 15 days for causes other than SARS-CoV-2 virus infection.
18. Diseases other than SARS-CoV-2 virus infection leading to New York Heart Association class IV status.
19. Terminal neuromuscular disorders that alter the gradual withdrawal of the ventilator (eg, amyotrophic lateral sclerosis).
20. Patients with complete tetraplegia (traumatic or otherwise).
21. Dementia-Alzheimer and another situation in which is considered patient can not understand what is explaining, can not read or does not understant the language. |
1. Diagnóstico clínico de afectación pulmonar críticamente grave asociada a infección por virus SARS-CoV-2 según los criterios de la Comisión Nacional de Salud China (National Health Commission of China), es decir, pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:
a) Fracaso respiratorio que requiera ventilación mecánica invasiva; o
b) Shock; o
c) Combinación con fracaso de otro órgano; necesidad de ingreso en UCI para monitorización/tratamiento.
2. Pacientes que se prevé que presenten una enfermedad rápidamente mortal en las 72 horas siguientes a la inclusión.
3. Incapacidad para mantener una presión arterial media >50 mmHg antes de la selección a pesar de la presencia de vasopresores y líquidos intravenosos.
4. Pacientes que requieren tratamiento con vasopresores (dopamina > 5 mg/kg/min o cualquier dosis de epinefrina, norepinefrina, fenilefrina o vasopresina) durante al menos 2 horas para mantener la presión arterial sistólica (PAS) > 90 mmHg (o presión arterial media [PAM] > 70 mmHg) después de la reanimación adecuada con líquidos.
5. Pacientes que no se espera que vivan más de 3 meses por otras enfermedades médicas, como una neoplasia u otras enfermedades terminales.
6. Pacientes con cáncer de pulmón primario o metastásico o con quimioterapia prevista en los 90 días siguientes.
7. Pacientes con un trastorno por inmunodeficiencia primaria conocido o con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (infección por VIH) con recuento CD4 < 200 células/mm3 o que no tengan una carga viral indetectable (<200 copias).
8. Pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor (incluido tratamiento crónico con cualquier factor de necrosis antitumoral alfa [TNFa]) o tratamiento con corticoides.
9. Granulocitopenia, no debida a sepsis, evidenciada por un recuento absoluto de neutrófilos < 500 por μL.
10. Neoplasias malignas hematológicas o linfo-reticulares, salvo que estén en remisión.
11. Pacientes que han recibido un trasplante de células madre, de órgano o de médula ósea en los últimos 6 meses.
12 Pacientes en tratamiento actual con un producto biológico (p. ej., anticuerpos, terapia celular) o con plasmaféresis en las últimas 8 semanas.
13 Pacientes que reciben actualmente o han recibido otro medicamento en investigación en los 90 días anteriores al inicio del estudio (o 5 semividas del compuesto en investigación, lo que sea más prolongado).
14. Alergias o hipersensibilidad conocidas a antibióticos y/o cualquier componente del producto de investigación.
15 Pacientes con deficiencia conocida grave de la función hepática.
16 Pacientes con deficiencia conocida grave de la función renal.
17 Pacientes hospitalizados en los 15 días previos por otras causas distintas de la infección por virus SARS-CoV-2.
18 Enfermedades diferentes de la infección por virus SARS-CoV-2 que conducen a un estado funcional de clase IV de la New York Heart Association.
19 Trastornos neuromusculares terminales que alteran la retirada gradual del respirador (p. ej., esclerosis lateral amiotrófica).
20 Pacientes con tetraplejía completa (traumática o de otro tipo).
21 Demencia-Alzheimer y otras situaciones en las que se considere que el paciente no comprende lo que se le explica, no sepan leer o no entiendan el idioma. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Mortality due to lung involvement due to SARS-CoV-2 virus infection at 28 days of treatment |
| Mortalidad por afectación pulmonar por infección por virus SARS-CoV-2 a los 28 días del tratamiento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Mortality due to lung involvement by SARS-CoV-2 virus infection 14 days after treatment
- Mortality from any cause at 28 days
- Days without mechanical respirator and without vasopressor treatment for 28 days from randomization.
- Percentage of patients alive without mechanical ventilation and without vasopressors on day 28 after randomization.
- Percentage of patients alive and without mechanical ventilation on days 14 and 28 after randomization.
- Percentage of patients alive and without vasopressors on day 28 from randomization.
- Days without vasopressors for 28 days.
- Cure at 15 and 28 days
- Safety and tolerability
- Biochemical parameters: PCR, PCT, Ferritin, D-Dimer, hsTroponin (Troponin with high sensitivity).
- Immune subpopulations: Both the innate immune system (neutrophils, monocytes, NK cells) and the adaptive (B lymphocytes and T lymphocytes).
- Molecular mediators of inflammation: Inflammatory markers, including interleukins Th1, Th2 and Th17, the innate immunity receptor NLRP3 and the highly mobile protein HMGB1. |
- Mortalidad por afectación pulmonar por infección por virus SARS-CoV-2 a los 14 días del tratamiento
- Mortalidad por cualquier causa a los 28 días
- Días sin respirador mecánico y sin tratamiento vasopresor durante 28 días desde la aleatorización.
- Porcentaje de pacientes vivos sin ventilación mecánica y sin vasopresores el día 28 desde la aleatorización.
- Porcentaje de pacientes vivos y sin ventilación mecánica los días 14 y 28 desde la aleatorización.
- Porcentaje de pacientes vivos y sin vasopresores el día 28 desde la aleatorización.
- Días sin vasopresores durante 28 días.
- Curación a los 15 y a los 28 días
- Seguridad y tolerabilidad
- Parámetros bioquímicos: PCR, PCT, Ferritina, Dímero-D, hsTroponina (Troponina de alta sensibilidad).
- Subpoblaciones inmunes: Tanto del sistema inmune innato (neutrófilos, monocitos, células NK) como del adaptativo (linfocitos B y linfocitos T).
- Mediadores moleculares de inflamación: Marcadores inflamatorios, incluyendo interleuquinas Th1, Th2 y Th17, el receptor de inmunidad innata NLRP3 y la proteína de alta movilidad HMGB1.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
28 days
Safety will be assessed during 1 year |
| 28 days |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Tratamiento habitual |
| Standard of care |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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