| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Huntington Disease |
| choroba Huntingtona |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Huntington Disease |
| choroba Huntingtona |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 27.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10070668 |
| E.1.2 | Term | Huntington's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the safety and tolerability of bilateral striatal delivery of AMT-130 as a total HTT gene lowering therapy in adult participants with early manifest HD |
| Pierwszorzędowym celem niniejszego badania jest wykazanie bezpieczeństwa i tolerancji produktu AMT-130 podawanego bezpośrednio do mózgu na podstawie oceny zmian parametrów bezpieczeństwa w okresie do 5 lat po leczeniu produktem AMT-130 u pacjentów z potwierdzoną genetycznie chorobą HD z wczesną manifestacją. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Determine the duration of persistence of AMT-130 in the brain |
| Cele drugorzędowe i eksploracyjne badania dotyczą czasu utrzymywania się ekspresji AMT-130 w OUN oraz oceny progresji choroby i odpowiedzi na leczenie produktem AMT-130 na podstawie istotnych w chorobie HD parametrów klinicznych i związanych z obrazowaniem mózgowia oraz biomarkerów eksploracyjnych. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Able and willing to provide written informed consent prior to the study and any study related procedure.
2. Male and female participants 25 to 65 years of age.
3. Cohorts 1 & 2: Early manifest HD as defined by a UHDRS TFC score of 9 to 13 and EITHER
- a. a DCL of 4 OR
- b. a DCL of 3 with either a positive (“Yes”) response to UHDRS Question 80 (multidimensional manifest diagnosis on motor, cognitive, behavioral, functional) or DSM5 2criteria for cognitive disorder (American Psychiatric Association, 2013; MDS Task Force criteria).
Cohort 3: Early manifest HD as defined by a UHDRS TFC score of ≥11 and EITHER
a. a DCL of 4 OR
b. a DCL of 3 with either a positive (“Yes”) response to UHDRS Question 80 (multidimensional manifest diagnosis on motor, cognitive, behavioral, functional) or DSM5 criteria for cognitive disorder (Movement Disorder Society Task Force criteria)
4. HTT gene expansion testing with the presence of ≥40 CAG repeats (confirmed by genetic testing at central laboratory).
5. Striatal MRI volume requirements per hemisphere:
• Putamen ≥2.5 cm3 (per side)
• Caudate ≥2.0 cm3 (per side)
6. All HD concomitant medications (addressing motor, behavioral and cognitive symptoms) must be stable for 3 months prior to Screening with no change in clinical symptoms requiring change in medication prior to anticipated administration procedure.
7. Able and willing to comply with all procedures and the study visit schedule as outlined in the protocol.
8. All female participants of childbearing potential (FOCP) must have a negative serum pregnancy test at Screening (and Visit 1A, as appropriate), a negative pregnancy urine dipstick at Baseline and not be breastfeeding. All FOCPs and sexually mature males must be compliant with a highly effective birth control method as outlined in Section 4.5 of the protocol. |
• Zdolność i chęć wyrażenia świadomej zgody na piśmie przed udziałem w badaniu i poddaniem się jakiejkolwiek procedurze w ramach badania.
• Pacjenci w wieku od 25 do 65 lat obu płci
• Choroba Huntingtona (HD) o wczesnej manifestacji definiowana jako wynik pomiaru przy użyciu Ujednoliconej Skali Oceny Choroby Huntingtona (Unified Huntington's Disease Rating Scale, UHDRS)-Całkowita Sprawność Funkcjonalna (Total Functional Capacity, TFC) wynoszący od 9 do 13 i ALBO
- a. wynik oceny poziomu ufności diagnostycznej (Diagnostic Confidence Level, DCL) równy 4, ALBO
- b. wynik oceny DCL równy 3 oraz albo twierdząca odpowiedź („Tak”) na pytanie 80 w kwestionariuszu UHDRS (wielowymiarowa ocena objawów motorycznych, poznawczych, behawioralnych i funkcjonalnych), albo występowanie 2 kryteriów zaburzeń poznawczych według klasyfikacji DSM-5 (American Psychiatric Association, 2013; kryteria Grupy Roboczej Towarzystwa Zaburzeń Ruchowych [Movement Disorders Society, MDS).
• Ekspansja powtórzeń CAG wynosząca ≥40 w genie HTT (potwierdzona w badaniu genetycznym wykonanym w laboratorium centralnym)
• Objętość skorupy wynosząca ≥2,5 cm3 (po jednej stronie) i objętość jądra ogoniastego ≥2,0 cm3 (po jednej stronie) w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (RM) urządzeniem o mocy 3,0 tesli
• Dawki wszystkich jednocześnie stosowanych leków przeciw HD (zwalczających objawy motoryczne, behawioralne i poznawcze) muszą być stałe przez 3 miesiące przed oceną przesiewową i nie może być zmian w objawach klinicznych, które wymagałyby modyfikacji leczenia przed przewidywaną procedurą podania produktu badanego.
• Zdolność i chęć przestrzegania wszystkich procedur oraz harmonogramu wizyt w ramach badania wyszczególnionych w protokole.
• Wszystkie kobiety zdolne do posiadania potomstwa muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy krwi podczas oceny przesiewowej (i Wizyty 1A, w stosownych sytuacjach), ujemny wynik paskowego testu ciążowego z moczu w punkcie wyjściowym oraz nie mogą karmić piersią. Wszystkie kobiety zdolne do posiadania potomstwa i dojrzali płciowo mężczyźni muszą stosować wysoce skuteczną metodą antykoncepcji, zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.5 protokołu.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Evidence of suicide risk, defined as:
• Suicide attempt within 1 year prior to Screening (Visit 1/1A).
• Suicidal ideation as defined by a positive response to question 5 on the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) Suicidal Ideation Section within 60 days prior to Screening (Visit 1/1A)
• Significant risk of suicide as judged by the Investigator
2. Receipt of an experimental agent within 60 days or 5 half-lives prior to Screening or anytime over the duration of this study.
3. Participation in an investigational trial or investigational paradigm (e.g. exercise/physical activity, cognitive therapy, brain stimulation) within 60 days prior to Screening or any time over the duration of this study.
4. Presence of an implanted deep brain stimulation device, ventriculoperitoneal or other CSF shunt, or other implanted catheter.
5. Any history of gene therapy, RNA or DNA targeted HD specific investigational agents, such as antisense oligonucleotides (ASOs), cell transplantation, or any other experimental brain surgery.
6. Any contraindication to 3.0 Tesla MRI as per local guidelines.
7. Brain and spinal pathology that may interfere with the surgical delivery of AMT-130 or represents a significant neurologic comorbid disorder.
8. Any contraindication to lumbar puncture as per local guidelines.
9. Malignancy within 5 years of screening, except for basal or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix that has been successfully treated.
10. Hospitalization for any major medical or surgical procedure involving general anesthesia within 12 weeks of Screening or planned during the study.
11. Current or recurrent disease (including pre-existing cardiovascular or pulmonary conditions), infection, or other significant concurrent medical condition or medications that could confound clinical and laboratory evaluations or could affect a participant’s safety or their ability to undergo the neurosurgical procedure (10+ hour surgical procedure) or comply with the procedures and study visit schedule.
12. Known or suspected intolerance or hypersensitivity to the investigational product(s), closely related compounds, or any of the stated ingredients.
13. Any known allergy to gadoteridol (ProHance®).
14. Screening laboratory values (as measured by the central laboratory):
• Alanine aminotransferase (ALT) >2 × upper limit of normal (ULN)
• Aspartate aminotransferase (AST) >2 × ULN
• Total bilirubin >2 × ULN
• Alkaline phosphatase (ALP) >2 × ULN
• Creatinine >1.5 × ULN
• Platelet count <100,000/mm3
• Prothrombin time (PT) >1.2 x ULN
• Partial thromboplastin time (PTT) >1.2 x ULN
Additional Exclusion Criteria for Participants in Cohort 3
1. Known immunocompromised status including participants who have undergone organ transplantation or who test positive at Screening for human immunodeficiency virus (HIV); or who are at risk of pathogen reactivation if immunosuppressed, including participants who test positive at Screening for hepatitis C virus antibody (anti-HCV) or hepatitis B surface antigen (HBsAg); or who have history of active tuberculosis or a positive tuberculosis blood test during Screening. For participants with an indeterminate tuberculosis blood test result or positive tuberculosis test result, repeat testing is recommended.
2. Known allergy, sensitivity, or other contraindication to immunosuppression regimens in this protocol.
3. Any participant with an active infection (e.g., coronavirus disease 2019 [COVID-19]) at Screening or at the time of treatment that requires medical intervention. Participants may rescreen, or if screened eligible and an open surgical slot is available, may receive treatment after recovery. |
• Oznaki występowania ryzyka samobójstwa jako:
• Próba samobójcza w ciągu 1 roku przed oceną przesiewową (Wizyta 1/1A).
• Myśli samobójcze definiowane jako twierdząca odpowiedź na pytanie 5 w części Myśli samobójcze w Skali Oceny Skłonności Samobójczych opracowanej na Uniwersytecie Columbia (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) w ciągu 60 dni przed oceną przesiewową (Wizyta 1/1A)
• Istotne ryzyko samobójstwa w ocenie badacza
• Przyjmowanie innego produktu badanego w ciągu 60 dni lub 5 okresów półtrwania przed oceną przesiewową lub w dowolnym momencie w trakcie tego badania.
• Udział w innym badaniu klinicznym lub badaniu o charakterze naukowym (np. ćwiczenia/ aktywność fizyczna, terapia poznawcza, stymulacja mózgu) w ciągu 60 dni przed oceną przesiewową lub w dowolnym momencie w trakcie tego badania.
• Obecność wszczepionego urządzenia do głębokiej stymulacji mózgu, zastawki komorowo-otrzewnowej lub innego zastawki łączącej z PMR lub innego wszczepionego cewnika.
• W wywiadzie jakakolwiek terapia genowa, stosowanie produktów badanych przeciw HD ukierunkowanych na RNA lub DNA, takich jak oligonukleotydy antysensowne (ASO), przeszczepienie komórek lub inna operacja mózgu o charakterze eksperymentalnym.
• Przeciwwskazania do metodą MRI urządzeniem o mocy 3,0 tesli zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
• Proces patologiczny w obrębie mózgu i rdzenia kręgowego, który może utrudniać chirurgiczne podanie produktu AMT-130 lub stanowi istotną neurologiczną chorobę współistniejącą
• Przeciwwskazania do nakłucia lędźwiowego zgodnie z lokalnymi wytycznymi
• Nowotwór złośliwy występujący w okresie ostatnich 5 lat poprzedzających ocenę przesiewową, z wyjątkiem skutecznie wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub kolczystokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ.
• Hospitalizacja z powodu dowolnego poważnego zabiegu medycznego lub chirurgicznego prowadzonego w znieczuleniu ogólnym w ciągu 12 tygodni przed oceną przesiewową lub zaplanowana na czas udziału w badaniu.
• Obecna lub nawracająca choroba, zakażenie lub inny istotny współistniejący stan chorobowy bądź jednocześnie stosowane leki, które mogą zakłócać ocenę kliniczną i laboratoryjną albo mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika lub jego zdolność do poddania się zabiegowi neurochirurgicznemu bądź przestrzegania procedur i harmonogramu wizyt w ramach badania.
• Stwierdzona lub podejrzewana nietolerancja lub nadwrażliwość na badany(-ne) produkt(y), blisko powiązane związki lub którykolwiek z ich składników.
• Wynik przesiewowych badań laboratoryjnych (wykonanych w laboratorium centralnym):
• Aminotransferaza alaninowa (ALAT) >2 × górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) >2 × GGN
• Bilirubina całkowita >2 × GGN
• Fosfataza alkaliczna (ALP) >2 × GGN
• Kreatynina >1,5 × GGN
• Liczba płytek krwi <100 000/mm3
• Czas protrombinowy (PT) >1,2 x GGN
• Czas częściowej tromboplastyny (PTT) >1,2 x GGN
• Stwierdzone, udokumentowane zakażenie wirusem COVID-19 na podstawie dowolnej metodologii badań:
o W okresie 8 tygodni przed przewidywaną wizytą 2 (wyjściową) w przypadku pacjenta bezobjawowego lub pacjenta, u którego ustąpiły jedynie łagodne objawy niezwiązane z układem oddechowym.
o W okresie 12 tygodni przed przewidywaną wizytą 2 (wyjściową) w przypadku pacjenta z objawami (np. kaszel, duszność), który nie wymagał hospitalizacji.
o W dowolnym czasie w przypadku pacjenta z objawami, który jest chory na cukrzycę, ma obniżoną odporność lub jest hospitalizowany.
o W przypadku każdego pacjenta, który nie został jeszcze wykluczony na podstawie powyższych punktów:
− W okresie 8 tygodni przed przewidywaną wizytą 2 (wyjściową) – w przypadku każdego pacjenta z resztkowymi objawami ze strony układu oddechowego lub serca, takimi jak zmęczenie, duszność i ból w klatce piersiowej.
− Każdy pacjent z objawami neurologicznymi związanymi z objawowym zakażeniem COVID-19, które może utrudniać ocenę progresji HD.
− Każdy pacjent z dodatnim wynikiem testu na COVID-19 pomiędzy wizytą 2 (wyjściową) a wizytą 3 (leczeniem).
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Type and incidence of AEs.
• Change from baseline in vital signs, electrocardiogram (ECG) parameters, physical examinations, and neurological examinations.
• Change from baseline in clinical chemistry and hematology safety laboratory tests.
• Change from baseline in routine urinalysis and CSF analysis.
• Change over time in AAV5 vector shedding.
• Change over time in antibodies against AAV5, cytokines, and ELISpot, astroglial activation glial fibrillary acidic protein [GFAP] and microglial activation (YKL-40).
• Prospective assessment of suicidality via the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
• Change from baseline to Day 14 and Month 1 in the Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
• Change from baseline in edema, inflammation, volume loss, and structural changes as measured by the following MRI pulse sequences: T1, T2, and diffusion MRI (dMRI).
|
• Rodzaj i częstość występowania zdarzeń niepożądanych.
• Zmiana względem punktu wyjściowego w parametrach życiowych, parametrach badania elektrokardiograficznego (EKG), wyniku badań fizykalnych i wyniku badań neurologicznych.
• Zmiana względem punktu wyjściowego w wyniku laboratoryjnych badań biochemicznych i badań hematologicznych dotyczących bezpieczeństwa.
• Zmiana względem punktu wyjściowego w wyniku rutynowego ogólnego badania moczu i badania płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR).
• Zmiana w czasie w wydalaniu wektorów AAV5.
• Zmiana w czasie w wyniku oznaczenia przeciwciał skierowanych przeciw AAV5, cytokin i wyniku testu ELISpot, aktywacji astrocytów (GFAP) i aktywacji mikrogleju (YKL-40).
• Prospektywna ocena skłonności samobójczych w Skali Oceny Skłonności Samobójczych opracowanej na Uniwersytecie Columbia (Colombia-Suicide
Severity Rating Scale, C-SSRS).
• Zmiana względem punktu wyjściowego do Dnia 14 i Miesiąca 1 w wyniku Montrealskiej Skali Oceny Funkcji Poznawczych (Montreal Cognitive Assessment, MoCA).
• Zmiana względem punktu wyjściowego w poziomie obrzęku, stanu zapalnego, ubytku objętości i w zakresie zmian strukturalnym określonych na podstawie następujących sekwencji impulsów w MRI: obrazy T1-zależne, obrazy T2-zależne oraz MRI zależne od dyfuzji (dMRI).
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• AEs - measured throughout
• Vital signs, chemistry panel, urinalysis, CSF analysis, neurological and physical exams - screening, baseline, Day 7, Day 14, Month 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 30, 36, 48, 60. (rescreening if applicable).
• Vector shedding - baseline, Day 7, 14, Month 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 30, 36, 48, 60.
• AAV5 and ELISpot - baseline, Day 7, 14, Month 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 30, 36, 48, 60.
•Cytokines, GFAP, YKL-40- baseline, Day 7, 14, Month 1, 3, 6, 9, 12
• C-SSRS - screening, rescreening (if applicable), baseline, Day 14, Month 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 30,36, 42, 48, 54, 60.
• MoCA - baseline, Day 14, Month 1, 3
• Imaging - screening, rescreening (if applicable) baseline, Day 0, Day 14, Month 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 30, 36, 48, 60.
|
• Zdarzenia niepożądane – przez cały czas trwania badania.
• Parametry życiowe, biochemia, analiza moczu, analiza PMR, badania neurologiczne i fizykalne – okres przesiewowy, wyjściowy, Dzień 14, Miesiąc 1, 3,6,9,12,15,18,24,30,36,48,60.
• Wydalanie produktów wektora – okres wyjściowy, Dzień 14, Miesiąc 1,3,6,9,12,15,18,24,30,36,48,60.
• AAV5 i ELISpot – okres wyjściowy, Dzień 14, Miesiąc 1,3,6,9,12,15,18,24,30,36,48,60.
•Cytokiny, GFAP, YKL-40 - okres wyjściowy, Dzień 14, Miesiąc 1,3,6,9,12.
• C-SSRS – okres przesiewowy, ponowny przesiew (jeśli ma zastosowanie), okres wyjściowy, Dzień 14, Miesiąc 1,3,6,9,12,15,18,24,30,36, 42, 48, 54, 60.
• MoCA - okres wyjściowy, Dzień 14, Miesiąc 1.
(Więcej szczegółów w Protokole)
|
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change over time in levels of AMT-130-derived vector DNA and miRNA expression in the CSF in Cohorts 1 and 2 through approval of CT-AMT-130-02 Protocol Amendment 6.0 Version 7.0.
• Change over time in levels of only AMT-130 derived vector DNA in Cohorts 1 and 2 post-approval and throughout the trial in Cohort 3. |
| • Zmiana w czasie w ilości DNA wektora dostarczonego przez produkt AMT-130 oraz w poziomie ekspresji miRNA w PMR. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline, then post treatment at month 1, 3 , 6 , 9, 12, 15, 18 , 24, 30, 36, 48 and 60.
|
Okres wyjściowy, a następnie po leczeniu w miesiącu 1, 3, 6,
9, 12 s, 15, 18 , 24, 30, 36, 48 and 60.
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
