| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Severe and inadequately controlled asthma |
| Asma grave e non adeguatamente controllata |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003553 |
| E.1.2 | Term | Asthma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- Main Objective of D5982C00007
To assess the effect of Budesonide, Glycopyrronium, and Formoterol Fumarate Metered Dose Inhaler (BGF MDI) relative to Budesonide and Formoterol Fumarate (BFF) MDI and Symbicort Pressurized MDI on lung function in participants with inadequately controlled asthma.
-Main Objective of Pooled Studies D5982C00007 and D5982C00008
To assess the effect of BGF MDI relative to BFF MDI or Symbicort pMDI on asthma exacerbations in participants with inadequately controlled asthma. |
- Obiettivo principale di D5982C00007
Valutare l'effetto dell’inalatore predosato di budesonide, glicopirronio e formoterolo fumarato (IPD BGF) rispetto a un inalatore predosato di budesonide e formoterolo fumarato (IPD BFF) e un inalatore predosato pressurizzato di Symbicort® (IPDp Symbicort®) sulla funzione polmonare in partecipanti con asma non adeguatamente controllata.
- Obiettivo principale degli studi combinati D5982C00007 e D5982C00008
Valutare l’effetto di IPD BGF rispetto a IPD BFF e IPDp Symbicort® sulle esacerbazioni asmatiche in partecipanti con asma non adeguatamente controllata. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Secondary Objectives of D5982C00007
1. To assess the effect of BGF MDI relative to BFF MDI or Symbicort pMDI on lung function in participants with inadequately controlled asthma.
2. To assess the effect of BGF MDI relative to BFF MDI or Symbicort pMDI on lung function, PROs, and symptoms in participants with inadequately controlled asthma.
- Secondary Objectives of Pooled Studies D5982C00007 and D5982C00008
1. To assess the effect of BGF MDI relative to BFF MDI or Symbicort pMDI on asthma exacerbations in participants with inadequately controlled asthma. |
- Obiettivi secondari di D5982C00007
1. Valutare l’effetto di IPD BGF rispetto a IPD BFF o e IPDp Symbicort® sulla funzione polmonare in partecipanti con asma non adeguatamente controllata.
2. Valutare l’effetto di IPD BGF rispetto a IPD BFF o IPDp Symbicort® sulla funzione polmonare, PRO e sintomi in partecipanti con asma non adeguatamente controllata
- Obiettivi secondari degli studi combinati D5982C00007 e D5982C00008
1. Valutare l’effeto di IPD BGF rispetto a IPD BFF o IPDp Symbicort® sulle esacerbazioni asmatiche in partecipanti con asma non adeguatamente controllata. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: 1. 12-Hour Pharmacokinetic Sub-Study "(Oct. 27, 2020; Version2)"
Objective: To characterize the steady state pharmacokinetics (PK) of budesonide, glycopyrronium, and formoterol fumarate based on PK assessments in participants with inadequately controlled asthma.
2. 24-Hour Holter Monitor Sub-Study "(Oct. 27, 2020; Version 2)"
Objective: To assess the cardiovascular safety of BGF MDI relative to BFF MDI or Symbicort pMDI as evaluated by 24-hour Holter monitoring.
3. 12-Hour Pulmonary Function Test Pooled Sub-Study "(Oct. 27, 2020; Version 2)"
Objective: To assess the effect of BGF MDI relative to BFF MDI or Symbicort pMDI on pulmonary function test (PFT) parameters over 12 hours in participants with inadequately controlled asthma.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: 1. Sottostudio di farmacocinetica (PK) di 12 ore "(Oct. 27, 2020; Version2)"
Obiettivo: Descrivere la farmacocinetica allo stato stazionario di budesonide, glicopirronio e formoterolo fumarato sulla base di valutazioni PK nei partecipanti con asma non adeguatamente controllata.
2. Sottostudio di monitoraggio Holter di 24 ore "(Oct. 27, 2020; Version 2)"
Obiettivo: Valutare la sicurezza cardiovascolare di IPD BGF rispetto a IPD BFF o IPDp Symbicort® come valutato con un monitoraggio Holter di 24 ore.
3. Sottostudio combinato del test di funzionalità polmonare di 12 ore "(Oct. 27, 2020; Version 2)"
Obiettivo: Valutare l’effetto di IPD BGF rispetto a IPD BFF o IPDp Symbicort® sui parametri del test di funzione polmonare (PFT) su 12 ore in partecipanti con asma non adeguatamente controllata.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Documented history of physician-diagnosed asthma > and/or = 1 year prior to V1.
2. Documented history of at least one asthma exacerbation requiring use of systemic corticosteroids (SCS) (oral or IV) and any combination thereof for at least 3 consecutive days and an associated physician visit, hospitalization, or emergency room visit due to asthma (within 3 days of the corticosteroid use) in the 12 months prior to V1 (Not applicable to adolescents).
3. 12 to 80 years of age, male and female, BMI <40 kg/m2; females must be not of childbearing potential or using a form of highly effective birth control."
4. FEV1 post-albuterol at V2 or V3 (if repeat needed).
• Participants > and/or = 18 years of age: Increase > and/or = 12%
and > and/or = 200 mL.
• Participants 12 to <18 years of age: Increase =12%.
5. FEV1 % predicted normal at V1, 2, 3, 4, and 5 (pre-randomization).
• Participants > and/or = 18 years of age: < 80%
• Participants 12 to <18 years of age: < 90%
6. ACQ-7 total score > and/or = 1.5 at V1, 3, 5.
7. Regularly using a stable daily ICS/LABA regimen (including a stable ICS dose), with medium to high ICS doses for at least 4 weeks prior to V1.
8. eDiary compliance > and/or = 70% during screening (defined as completed daily eDiary entry and answering "yes" for taking 2 puffs of run-in BFF MDI for any 10 mornings, and any 10 evenings in the last 14
days prior to randomization).
9. No respiratory infection in the 4 weeks prior to randomization, or asthma exacerbation treated with systemic corticosteroid and/or additional ICS treatment in the 4 weeks prior to randomization.
10. Demonstrate acceptable MDI/pMDI administration technique. |
1. Storia documentata di asma confermata da diagnosi medica > e/o =1 anno precedente a V1
2. Storia documentata di almeno una esacerbazione asmatica che ha richiesto l’uso di corticosteroidi sistemici (SCS) (orali o EV) e una qualsiasi combinazione di questi per almeno 3 giorni consecutivi e una visita medica, ricovero in ospedale o visita al pronto soccorso associati a causa dell’asma (entro 3 giorni dall’uso dei corticosteroidi) nei 12 mesi precedenti a V1 (non applicabile a adolescenti)
3. Uomini e donne di età compresa tra 12 e 80 anni, BMI < 40 kg/m2; le donne non devono essere in età fertile o devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace ".
4. FEV1 post-albuterolo a V2 o V3 (se necessario ripetere):
- Partecipanti di età maggiore o uguale a 18 anni: Aumento > e/o = 12% e > e/o = 200 mL
- Partecipanti di età compresa tra 12 e 18 anni: aumento = 12%
5. FEV1 % prevista normale a V1, 2, 3, 4 e 5 (pre- randomizzazione)
- Partecipanti di età maggiore o uguale a 18 anni: < 80%
- Partecipanti di età compresa tra 12 e 18 anni: <90%
6. Score totale ACQ-7 > e/o = 1.5 a V1, 3, 5.
7. Uso regolare di un regime giornaliero stabile di ICS/LABA (compreso una dose stabile di ICS), con dosi di ICS da medio a alte per almeno 4 settimane prima di V1
8. Compliance diario elettronico > e/o = 70% durante lo screening (definito come inserimento giornaliero completo di entry eDiary e risposta “sì” all’aver preso 2 puff di IPD BFF per 10 mattine e 10 sere negli ultimi 14 giorni precedenti alla randomizzazione)
9. Nessuna infezione respirazione nelle 4 settimane precedenti alla randomizzazione, o esarcebazioni asmatiche trattate con corticosteroidi sistemici e/o trattamenti di ICS aggiuntivi nelle 4 settimane precedenti alla randomizzazione
10. Dimostrare una tecnica di somministrazione di IPD/pIPD accettabile |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Completed treatment for respiratory infection or asthma exacerbation with systemic corticosteroids within 4 weeks of V1.
2a. Participants where, in the opinion of the Investigator, treatment with biological therapy for asthma would be appropriate.
2b. Any marketed or investigational biologics within 3 months or 5 halflives of V1, whichever is longer and must not be used during study duration.
3. Current smokers, former smokers with >10 pack-years history, or former smokers who stopped smoking <6 months prior to V1 (including all forms of tobacco, e-cigarettes or other vaping devices, and marijuana).
4. Current evidence of COPD.
5a. Oral and IV corticosteroid use (any dose) within 4 weeks of V1.
5b. Use of systemic corticosteroids for any other reason except for the acute treatment of severe asthma exacerbation is prohibited for the duration of the study.
5c. Depot corticosteroid use for any reason within 12 months of V1.
6. Use of LAMA as maintenance treatment, either alone or as part of an inhaled combination therapy, within 12 months prior to V1.
7. Use of oral b2-agonist within 3 months of V1.
8. Use of any immunomodulators or immunosuppressive medication within 3 months or 5 half-lives, whichever is longer, and must not be used during the study duration.
9. Narrow angle glaucoma not adequately treated and/or change in vision that may be relevant, in the opinion of the Investigator, within 3 months of Visit 1.
10. Life-threatening asthma defined as a history of significant asthma episode(s) requiring intubation associated with hypercapnia, respiratory arrest, hypoxic seizures, or asthma-related syncopal episode(s).
11. Hospitalization for asthma within 2 months of Visit 1.
12. Known history of drug or alcohol abuse within 12 months of Visit 1.
13. Regular use of a nebulizer or a home nebulizer for receiving asthma medications.
14. Using any herbal products by inhalation or nebulizer within 4 weeks of Visit 1 and does not agree to stop during the study duration.
15. Participation in another clinical study with an Investigational Product.
16. Participants with a known hypersensitivity to beta2-agonists, corticosteroids, anticholinergics, or any component of the MDI or pMDI.
17. Study Investigators, sub-Investigators, coordinators, and their employees or immediate family members.
18. For women only – currently pregnant (confirmed with positive highly sensitive pregnancy test), breast-feeding, or planned pregnancy during the study or not using acceptable contraception measures, as judged by the Investigator. |
1. Trattamento completo per infezione respiratoria o esacerbazione asmatica con corticosteroidi sistemici nelle 4 settimane prececenti a V1
2a. Partecipanti in cui, secondo il parere dello sperimentatore, sarebbe appropriato il trattamento con terapia biologica per l’asma
2b. Qualsiasi farmaco biologico commercializzato o in fase di sperimentazione nei 3 mesi precedenti o a 5 emivite dalla V1, a seconda di quale sia più lunga e che non deve essere utilizzato durante la durata dello studio
3. Fumatori, ex fumatori con una storia > di 10 pacchetti-anno, o ex fumatori che hanno smesso di fumare < 6 mesi prima della V1 (comprese tutte le forme di tabacco, sigarette elettroniche o altri dispositivi vapo, e marijuana)
4. Evidenza attuale di COPD
5a. Uso orale e EV di corticosteroidi (qualsiasi dose) nelle 4 settimane precedenti a V1
5b. L’uso di corticosteroidi sistemici per qualsiasi altro motivo eccetto per il trattamento acuto delle esacerbazioni asmatiche gravi è vietato per la durata dello studio
5c. Uso di corticosteroidi depot per qualsiasi motivo nei 12 mesi precedenti a V1.
6. Uso di LAMA come trattamento di mantenimento, da solo o come parte di una terapia inalatoria di combinazione, nei 12 mesi precedenti a V1.
7. Uso di agonisti b2 per via orale nei 3 mesi precedenti a V1.
8. Uso di farmaci immunomodulatori o immunosoppressori nei 3 mesi precedenti o 5 emivite, a seconda di quale sia più lunga, e che non devono essere usati per tutta la durata dello studio.
9. Glaucoma ad angolo stretto non adeguatamente trattato e/o cambiamento della vista che potrebbero essere rilevanti, secondo il parere dello sperimentatore, nei 3 mesi precedenti a V1.
10. Asma pericolosa per la vita definita come storia di episodio/i di asma significativo/i che ha/hanno richiesto intubazione associata con ipercapnia, arresto respiratorio, convulsioni ipossiche o episodi sincopali associati all’asma
11. Ricovero in ospedale a causa dell’asma nei 2 mesi precedenti a V1.
12. Storia nota di abuso di alcol o droghe nei 12 mesi precedenti a V1.
13. Uso regolare di un nebulizzatore o di un nebulizzatore domestico per la somministrazione di farmaci per l’asma
14. Utilizzo di prodotti erboristici per inalazione o nebulizzazione nelle 4 settimane precedenti a V1 e non si accetta di interrompere per la durata dello studio.
15. Partecipanti ad un altro studio clinico con un farmaco sperimentale.
16. Partecipanti con una nota ipersensibilità ai beta2-agonisti, corticosteroidi, anticolinergici o ad un qualsiasi componente di IPD o pIPD.
17. Sperimentatori, co-sperimentatori, coordinatori e loro dipendenti o parenti stretti.
18. Solo per donne – attualmente in gravidanza (confermata da test di gravidanza positivo ad alta sensibilità), in allattamento, o gravidanza programmata durante lo studio o che non utilizzano misure contraccettive accettabili, come giudicato dallo sperimentatore. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Primary end point(s) of D5982C00007.
1. Europe (EU): Change from baseline in morning pre-dose trough FEV1 over 24 Weeks.
- Primary end point(s) of Pooled Studies D5982C00007 and D5982C00008.
1. Rate of severe asthma exacerbations |
- End point primari di D5982C00007
1. Europa (EU): Variazione dalla baseline del FEV1 minimo pre-dose mattutina nell’arco di 24 settimane
- Endpoint primari degli studi combinati D5982C00007 e D5982C00008.
1. Tasso di esarcebazioni dell’asma grave |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- D5982C00007.
Baseline to week 24.
- Pooled Studies D5982C00007 and D5982C00008.
Treatment period (between week 1 to week 52). |
- D5982C00007.
Da baseline alla settimana 24
- Studi combinati D5982C00007 e D5982C00008
Periodo di trattamento (tra la settimana 1 e la settimana 52) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary end point(s) of D5982C00007.
1. Onset of action on Day 1: Absolute change in FEV1 at 5 minutes on
Day 1.
2. Change from baseline in FEV1 AUC0-3 over 24 weeks.
3. Percentage of responders in ACQ-7 (=0.5 decrease equals response)
over 24 weeks.
4. Percentage of responders in ACQ-5 (=0.5 decrease equals response)
over 24 weeks.
5. Percentage of responders in the Asthma Quality of Life Questionnaire
for 12 years and older (AQLQ +12) (=0.5 increase equals response) over
24 weeks.
6. Percentage of responders in the St. George's Respiratory
Questionnaire (SGRQ) (=4.0 unit decrease equals response) at Week 24.
7. Rate of severe asthma exacerbations under the Attributable Estimand.
Secondary end point(s) of Pooled Studies D5982C00007 and
D5982C00008.
1. Time to first severe asthma exacerbation.
2. Rate of moderate/severe asthma exacerbations.
3. Time to first moderate/severe asthma exacerbation. |
End Point secondario D5982C00007.
1.Onset il giorno 1: variazione assoluta del FEV1 dopo 5 minuti al giorno 1.
2. Variazione basale dell'AUC0-3 del FEV1 nell'arco di 24 settimane.
3. Percentuale di responder in ACQ-7 (diminuzione maggiore/uguale di 0,5) in 24 settimane.
4. Percentuale di responder in ACQ-5 (diminuzione maggiore/uguale di 0,5) in 24 settimane.
5. Percentuale di pazienti che hanno risposto al questionario sulla qualità della vita per l'asma
dai 12 anni in su (AQLQ +12) (aumento maggiore/uguale di 0,5) oltre 24 settimane.
6. Percentuale di responders al
Questionario SGRQ (diminuzione maggiore/uguale 4,0 unità ) alla settimana 24.
7. Tasso di esacerbazioni di asma grave secondo l'Attributable Estimand.
End point secondario degli studi aggregati D5982C00007 e
D5982C00008.
1. Tempo alla prima esacerbazione grave dell'asma.
2. Tasso di esacerbazioni asmatiche moderate / gravi.
3. Tempo alla prima riacutizzazione dell'asma moderata / grave. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- D5982C00007.
Baseline to week 24.
- Pooled Studies D5982C00007 and D5982C00008.
Treatment period (between week 1 to week 52). |
- D5982C00007
Da baseline alla settimana 24.
- Studi combinati D5982C00007 e D5982C00008
Periodo di trattamento (tra la settimana 1 e la settimana 52) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Double-dummy |
| Double-dummy |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 200 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Chile |
| India |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Peru |
| Philippines |
| Taiwan |
| Thailand |
| United States |
| Vietnam |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end when the last remaining participant completes his/her Week 24 Visit and subsequent 2-week follow-up phone call. If study intervention was discontinued prior to the Week 24 Visit, then study will end at the completion of the Week 24 Visit. |
| Lo studio terminerà quando l'ultimo partecipante rimasto completerà la visita alla Settimana 24 e la successiva telefonata di follow-up dopo 2 settimane. Se lo studio è stato interrotto prima della visita alla settimana 24, lo studio terminerà al completamento della visita alla settimana 24. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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