E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
SARS-CoV-2 infection causing respiratory disease and cytokine release syndrome |
Infección por SARS-CoV-2 que causa enfermedad respiratoria y síndrome de liberación de citocinas |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Coronavirus infection causing respiratory disease |
Infección por coronavirus que causa enfermedad respiratoria |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10051905 |
E.1.2 | Term | Coronavirus infection |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10001052 |
E.1.2 | Term | Acute respiratory distress syndrome |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Decrease cases of ARDS in adults requiring HFNO or either non-invasive or invasive mechanical ventilation |
Disminuir los casos de síndrome del distress respiratorio del adulto que requieren oxigenación nasal de alto flujo (ONAF) o ventilación mecánica tanto no invasiva como invasiva |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To reduce crude mortality at 28 days To reduce the time (in days) to clinical improvement To reduce the time (in days) until improvement in oxygenation for at least 48 hours To reduce the proportion of patients who require invasive mechanical ventilation To study the effect of the drug on the negativization of the PCR to COVID-19 To study the effect of the drug on the profile of cytokines To study the safety of the experimental drug |
Reducir la mortalidad cruda a los 28 días Reducir el tiempo (en días) hasta la mejoría clínica Reducir el tiempo (en días) hasta la mejoría en oxigenación durante al menos 48 horas Reducir la proporción de pacientes que precisan ventilación mecánica invasiva Estudiar el efecto del fármaco sobre la negativización de la PCR a COVID-19 Estudiar el efecto del fármaco sobre el perfil de citoquinas Estudiar la seguridad del fármaco experimental |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥ 18 years and <75 years 2. Admission for confirmed respiratory symptoms to COVID-19 based on a positive PCR in a sample of the respiratory tract in the local laboratory in the absence of respiratory distress syndrome requiring ONAF or mechanical ventilation 3. Interstitial pneumonia confirmed by chest radiography or CT 4. IL-6 levels> 40 pg / ml. In its absence, D-Dimer (DD)> 1500 or> 1000 may be included if progressive increases are documented 5. Negative pregnancy test in women of childbearing age 6. Signature of informed consent |
1. Edad ≥ 18 años y < 75 años 2. Ingreso por cuadro respiratorio confirmado a COVID-19 en base a una PCR positiva en una muestra del tracto respiratorio en el laboratorio local en ausencia de síndrome de distress respiratorio que precise ONAF o ventilación mecánica 3. Neumonía intersticial confirmada por radiografía o TAC de tórax 4. Niveles de IL-6 > 40 pg/ml. En su ausencia puede incluirse Dímero D (DD) > 1500 ó > 1000 si se documenta incrementos progresivos 5. En mujeres en edad fértil, test de embarazo negativo 6. Firma de consentimiento informado |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. SOFA score> 6 points 2. Patient who, in the researcher's opinion, is not a subsidiary of invasive mechanical ventilation 3. Neutrophil count <2 x 103 / μL 4. Platelet count <100 x 103 / μL 5. ALT or AST levels> 5 times the upper limit of normal 6. Severe renal failure (CrCr <30 ml / min) 7. Active bacterial infectious process 8. Active tuberculosis, history of not completing treatment against tuberculosis, suspicion of extrapulmonary tuberculosis 9. History of intestinal ulcer or diverticulitis 10. History of hypersensitivity reactions to Sarilumab or its excipients 11. Treatment with TNF antagonists 13. Previous treatment with anti-IL6 in the previous 30 days 14. Chronic prior treatment with corticosteroids at doses greater than 0.5 mg / kg / day of prednisone or equivalent. Yes, inhaled and topical corticosteroids are acceptable 15. Concomitant treatment with immunomodulators, among which are Vitamin D or statins. Macrolides such as azithromycin are acceptable 16. Patients on immunosuppressive treatment for any cause 17. HIV-infected patients with CD4 <200 / mm3 18. Past or current history of autoimmune disease or systemic inflammatory disease 19. Patients who have received or are planning therapy with immunomodulatory antibodies, including immunoglobulins 20. Participation in any clinical trial that evaluated any investigational product in the last 3 months or less than 5 half-lives of the investigational product 21. Pregnancy 22. Any other condition that, in clinical judgment, prevents adherence to the patient's protocol |
1. SOFA score > 6 puntos 2. Paciente que a criterio del investigador no sea subsidiario de ventilación mecánica invasiva 3. Recuento de neutrófilos < 2 x 103/μL 4. Recuento de plaquetas < 100 x 103/μL 5. Niveles de ALT o AST > 5 veces el límite superior de la normalidad 6. Insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) 7. Proceso infeccioso bacteriano activo 8. Tuberculosis activa, historia de no completar un tratamiento frente a la tuberculosis, sospecha de tuberculosis extrapulmonar 9. Antecedentes de úlcera intestinal o diverticulitis 10. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a Sarilumab o a sus excipientes 11. Tratamiento con antagonistas de TNF 13. Tratamiento previo con anti-IL6 en los 30 días previos 14. Tratamiento previo de forma crónica con corticoides en dosis mayores a 0,5 mg/kg/día de prednisona o equivalente. Sí son aceptables los corticoides inhalados y tópicos 15. Tratamiento concomitante con inmunomoduladores, entre los que se encuentran Vitamina D o estatinas. Sí son aceptables los macrólidos como la azitromicina 16. Pacientes en tratamiento inmunosupresor por cualquier causa 17. Pacientes infectados por VIH con CD4 < 200/mm3 18. Historia pasada o actual de enfermedad autoinmune o enfermedad inflamatoria sistémica 19. Pacientes que han recibido o se prevea terapia con anticuerpos inmunomoduladores, incluidas inmunoglobulinas 20. Participación en cualquier ensayo clínico que evalué cualquier producto en investigación en los 3 últimos meses o inferior a 5 vidas medias del producto en investigación 21. Embarazo 22. Cualquier otra condición que a criterio clínico impidiera la adherencia al protocolo del paciente |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of patients requiring or time (in days) until required: - High flow nasal oxygenation (HFNO) - Non-invasive mechanical ventilation type BiPAP - Non-invasive mechanical ventilation type CPAP - Invasive mechanical ventilation |
Proporción de pacientes que requieren o tiempo (en días) hasta que se requiera: - Oxigenación nasal del alto flujo (ONAF) - Ventilación mecánica no invasiva tipo BiPAP - Ventilación mecánica no invasiva tipo CPAP - Ventilación mecánica invasiva |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At day 28 or when the subject is discharged (whichever occurs first) |
En el día 28 o cuando el sujeto es dado de alta (lo que ocurra primero) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
a. Crude mortality at 28 days
b. Time to clinical improvement: defined as the mean change or time in days from randomization to any of the following criteria: (i) improvement of two points on the ordinal scale of 7 points of severity or, (ii) hospital discharge with lifetime. The criteria reached before are used. The 7 point gravity scale includes the following categories: 1 - Not hospitalized with normal activity 2 - Not hospitalized but unable to have normal activity 3 - Hospitalized, without requiring oxygen supplementation 4 - Hospitalized, requiring oxygen supplementation 5 - Hospitalized, requiring ONAF, non-invasive mechanical ventilation or both 6 - Hospitalized requiring ECMO, invasive mechanical ventilation or both 7 - Death
c. Time (in days) until improvement in oxygenation for at least 48 hours: - Time to verify an increase in the SpO2 / FiO2 ratio with respect to the worst SpO2 / FiO2 prior to treatment with Sarilumab and stratified according to levels of IL-6 or DD - Time to absence of oxygen requirement to maintain saturation in ambient air ≥ 93% - Number of days in need of supplemental oxygen
d. Proportion of patients requiring invasive mechanical ventilation
e. Proportion of patients having negative COVID-19 CRP at each visit
f. Mean of serum cytokine levels: the panel of cytokines to quantify; IL1-��, IL1-β, IL6, IL8, IL10, IL12, IL18, IL38, INFɣ, TNF��, CCL2, CCL3, CCL4, MIF and PAI-1
g. Incidence of adverse events related to medication and its administration h. Incidence in the appearance of serious bacterial, fungal or opportunistic infections i. Incidence of perforation of the gastrointestinal tract j. Leukocyte and neutrophil count mean k. Mean hemoglobin levels l. Platelet count mean m. Average levels of creatinemia n. Average bilirubin levels o. ALT and AST average levels |
a. Mortalidad cruda a los 28 días
b. Tiempo hasta la mejoría clínica: se define como cambio medio o tiempo en días desde la aleatorización a cualquiera de los siguientes criterios: (i) mejoría de dos puntos en la escala ordinal de 7 puntos de gravedad o, (ii) alta del hospital con vida. Se utiliza el criterio que se alcance antes. La escala de 7 puntos de gravedad incluye las siguientes categorías: 1 - No hospitalizado con actividad normal 2 - No hospitalizado pero incapaz de tener una actividad normal 3 - Hospitalizado, sin requerir suplemento de oxígeno 4 - Hospitalizado, requiriendo suplemento de oxígeno 5 - Hospitalizado, requiriendo ONAF, ventilación mecánica no invasiva o ambas 6 - Hospitalizado requiriendo ECMO, ventilación mecánica invasiva o ambas 7 - Muerte
c. Tiempo (en días) hasta la mejoría en oxigenación durante al menos 48 horas: - Tiempo hasta constatar un incremento en la relación SpO2/FiO2 con respecto a la peor SpO2 / FiO2 previo al tratamiento con Sarilumab y estratificado según niveles de IL-6 o DD - Tiempo hasta la ausencia de necesidad de oxígeno para mantener una saturación a aire ambiente ≥ 93% - Número de días con necesidad de oxigeno suplementario
d. Proporción de pacientes que precisan ventilación mecánica invasiva
e. Proporción de pacientes que tienen PCR a COVID-19 negativa en cada visita
f. Media de los niveles de citoquinas séricas: el panel de citoquinas a cuantificar; IL1-��, IL1-β, IL6, IL8, IL10, IL12, IL18, IL38, INFɣ, TNF��, CCL2, CCL3, CCL4, MIF y PAI-1
g. Incidencia de eventos adversos relacionados con la medicación y su administración h. Incidencia en la aparición de infecciones graves bacterianas, fúngicas u oportunistas i. Incidencia de perforación del tracto gastrointestinal j. Media de recuento de leucocitos y neutrófilos k. Media de niveles de hemoglobina l. Media de recuento de plaquetas m. Niveles medios de creatinemia n. Niveles medios de bilirrubina o. Niveles medios de ALT y AST |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At day 28 or when the subject is discharged (whichever occurs first) |
En el día 28 o cuando el sujeto es dado de alta (lo que ocurra primero) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Mejor terapia disponible |
Best available therapy |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last visit of the last subject undergoing the trial |
Última visita del último sujeto en el estudio |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |