| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hospitalized Moderate and Severe COVID-19 Patients |
| Pacientes hospitalizados con COVID-19 moderado y grave |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Corona virus infection |
| Infección por coronavirus |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10021881 |
| E.1.2 | Term | Infections and infestations |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of the study is to evaluate the safety and efficacy of a combination of masitinib and isoquercetin in adult hospitalized patients with moderate and severe COVID-19. |
| El objetivo del estudio es evaluar la eficacia de la combinación masitinib más isoquercetina en pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 moderada y severa. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives are to assess the safety and efficacy of the combination of Masitinib and Isoquercetin in the patients under study by evaluating various parameters related to clinical status. |
| Los objetivos secundarios son evaluar la seguridad y la eficacia de la combinación de masitinib e isoquercetina en los pacientes en estudio mediante la evaluación de varios parámetros relacionados con el estado clínico. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
The aim of this ancillary study is to determine the potential effect of isoquercetin on the pharmacokinetic parameters of masitinib.
Among the 200 patients of the study, it is planned to recruit 12 patients in this sub-study. Blood samples will be taken on the 6th day after the first treatments of the study. A tolerance of +1 day is tolerated for the day of collection.
Blood samples will be taken at T0h (predose), T1h, T2h, T4h, T8h and T10h.
Masitinib and isoquercetin are administered as per protocol, ie Masitinib in the morning and evening and isoquercetin in the morning and mid day.
From plasma concentrations versus time profiles, the following pharmacokinetic parameters will be assessed for masitinib:
Maximal Plasmatic Concentration (Cmax) and Tmax
Area Under the Curve (AUC) from T0 to T10h |
El objetivo de este estudio adicional es determinar el posible efecto de la isoquercetina en los parámetros farmacocinéticos del masitinib.
Está previsto reclutar a 12 para este subestudio de entre los 200 pacientes del estudio. Las muestras de sangre se extraerán el sexto día después de los primeros tratamientos del estudio. Se admite una tolerancia de +1 día para el día de la extracción.
Las muestras de sangre se extraerán en T0h (predosis), T1h, T2h, T4h, T8h y T10h.
Masitinib e isoquercetina se administrarán según el protocolo, es decir, masitinib por la mañana y por la noche, e isoquercetina por la mañana y a mediodía.
A partir de los perfiles de concentración plasmática en relación con el tiempo, se evaluarán los siguientes parámetros farmacocinéticos de masitinib:
Concentración plasmática máxima (Cmax) y Tmax
Área bajo la curva (ABC) desde T0 hasta T10h |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection as determined by RT-PCR ≤72 hours prior to randomization.
2. Patients with:
Moderate COVID-19 of score 4 of the 7-point ordinal scale and requiring between 3 L/min and 6 L/min of oxygen to maintain SpO2 ≥92% at both screening and baseline.
The 7-point ordinal scale i.e. 1. Not hospitalized, no limitations on activities; 2. Not hospitalized, limitation on activities; 3. Hospitalized, not requiring supplemental oxygen; 4. Hospitalized, requiring supplemental oxygen; 5. Hospitalized, on non-invasive ventilation or high flow oxygen devices; 6. Hospitalized, on invasive mechanical ventilation or ECMO; 7. Death.
3. Male or non-pregnant female adult ≥ 18 years of age at time of enrolment.
4. Patient must be able and willing to comply with study visits and procedures.
5. Patient agrees to the collection of nasopharyngeal swabs and venous blood per protocol.
6. Patient able to understand, sign, and date the written informed consent form at the screening visit prior to any protocol-specific procedures.
7. Contraception:
- Female patient of childbearing potential (a woman is considered of childbearing potential (WOCBP), i.e. fertile, following menarche and until becoming post-menopausal unless permanently sterile. A postmenopausal state is defined as no menses for 12 months without an alternative medical cause), who agrees to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by her male partner during treatment and for 6 months after the last treatment intake
- Male patient with a female partner of childbearing potential who agrees to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by his female partner during treatment and for 3 months after the last treatment intake OR who agrees to use an effective method of contraception and a highly effective method of contraception by his female partner during the study and for 3 months after the last treatment intake
Highly effective and effective methods of contraception are detailed in appendix 19.3 |
1. Paciente con infección por SARS-CoV-2 confirmada en laboratorio y determinada mediante RT-PCR ≤ 72 horas anteriores a la randomización.
2. Pacientes con:
COVID-19 moderada de puntuación 4 en la escala ordinal de 7 puntos, y que necesiten entre 3 y 6 L/min de oxígeno para mantener una SpO2 ≥ 92 % tanto en visita de selección como en basal.
La escala ordinal de 7 puntos: 1. No hospitalizado, sin limitación de las actividades; 2. No hospitalizado, con limitación de las actividades; 3. Hospitalizado, sin necesidad de oxigenoterapia; 4. Hospitalizado, con necesidad de oxigenoterapia; 5. Hospitalizado, con ventilación no invasiva u oxigenoterapia de alto flujo; 6. Hospitalizado, con ventilación mecánica invasiva u OMEC; 7. Muerte.
3. Hombre o mujer no embarazada ≥ 18 años en el momento de la inclusión.
4. Paciente capaz y dispuesto a seguir las visitas y los procedimientos del estudio.
5. Paciente que acceda a que se le extraiga muestras mediante hisopo nasofaríngeo y sangre venosa según el protocolo.
6. Paciente capaz de entender, firmar y fechar el documento de consentimiento informado en la visita de selección antes de que se lleve a cabo cualquier procedimiento específico del protocolo.
7. Anticoncepción:
- Mujeres en edad fértil (una mujer se considera en edad fértil -WOCBP-por ejemplo, fertil desde la menarquia y hasta la post-menopoausia al menos que sea estéril de forma permanente. Se considera estado post-menopáusico si no se ha tenido menstruación durante 12 meses sin otra causa médica) que accedan a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz, junto con otro método anticonceptivo eficaz para su pareja de sexo masculino durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes a la última toma del tratamiento.
- Pacientes varones con una pareja de sexo femenino en edad fértil que accedan a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz y a que su pareja utilice un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 3 meses siguientes a la última toma del tratamiento; O BIEN que accedan a utilizar un método anticonceptivo eficaz y a que su pareja utilice un método anticonceptivo muy eficaz durante el estudio y durante los 3 meses siguientes a la última toma del tratamiento.
Los métodos anticonceptivos eficaces y muy eficaces se describen en el Apéndice 19.3. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient with a weight < 45 kg and a BMI < 18 or > 35 kg/m² at screening or at baseline.
2. Patients with current or history of severe cardiovascular disease:
• Myocardial infarction
• Unstable angina pectoris
• Coronary revascularization procedure
• Congestive heart failure of NYHA Class III or IV
• Stroke, including a transient ischemic attack
• Second degree or third-degree atrioventricular block not successfully treated with a pacemaker
• Bi-fascicular block
• QTc Fridericia interval > 450 milliseconds for males and > 470 milliseconds for females
• Drug induced heart failure or ischemic heart disease
• Radiotherapy induced cardiomyopathy
• Family history of unexpected death of cardiovascular origin.
• Edema of cardiac origin and left ventricular ejection fraction ≤ 50%
3. Patients with two or more of the risk factors listed below assessed as High Risk (calculated SCORE ≥ 5% and < 10%), or Very High Risk (calculated SCORE ≥10%) according to the Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE):
- Hypertension (uncontrolled)
- Diabetes
- Kidney disease
- Current tabagism ≥ 10 Pack-year = equivalent to 1 pack of 20 cigarettes for 10 years with the formula N (number of packs of 20 cigarettes smoked daily) x T (number years smoking). Patients who stopped smoking 6 months prior to evaluation are not concerned.
- Hypercholesterolemia
- COPD
This assessment is done according to the Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE) using the country specific free full version of HeartScore (if country specific version is not available, EU one will be used), the interactive tool for predicting and managing the risk of heart attack and stroke in Europe, available at https://www.heartscore.org/en_GB/access.
4. Any use of anti-viral medications up to 7 days before participating in the study, including a) Hydroxychloroquine b) Chloroquine c) Remdesivir.
5. Patient who had major surgery within 2 weeks prior to screening visit.
6. Patient who has been exposed to an investigational treatment within 3 months prior to screening.
7. Patient with known hypersensitivity to masitinib or to any of theirs excipients.
8. Patient with severe hepatic impairment defined as hepatic transaminase levels > 5 ULN or total bilirubin level > 1.5 ULN.
9. Patient with pre-existing severe renal impairment, or with abnormal laboratory results at screening:
• Creatinine clearance <60 mL/min (Cockcroft and Gault formula) or
• Proteinuria >30 mg/dL (1+) on dipstick; in case of the proteinuria ≥1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be >1.5 g/24 hours.
10. Patient on treatment for malignancy or with a history of cancer in the preceding 5 years, except adequately treated non-melanoma skin cancer.
11. Concomitant use of drugs with narrow therapeutic index that are substrate of BCRP or P-gp.
12. Patient with concomitant treatment or therapies associated with severe drug-induced skin toxicity.
13. Patient unable to swallow oral treatments.
14. Pregnancy and lactation.
15. Patient with any of following laboratory results
• Absolute neutrophils count (ANC) < 1.5 x 109/L
• Haemoglobin < 10 g/dL
• Platelets (PLT) < 75 x 109/L
• Albuminemia < 28g/L
16. Patient with any condition that the physician judges could be detrimental to patient participating in this study; including any clinically important deviations from normal clinical laboratory values or concurrent medical conditions.
17. Patients with active severe infection such as viral hepatits, human immunodeficiency virus infection.
18. Patient enrolled in any other therapeutic clinical trial with the same endpoints.
19. Absence of Social Security (for France).
20. Patient protected by law under guardianship or curatorship. |
1. Paciente con peso < 45 kg y un IMC < 18 o > 35 kg/m2 en visita de selección o en basal.
2. Pacientes con antecendentes o una historia actual de enfermedad cardiovascular severa:
• Infarto de miocardio
• Angina de pecho inestable
• Procedimiento de revascularización coronaria
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV
• Ictus, incluido ataque isquémico transitorio
• Segundo o tercer grado de bloqueo atrioventricular tratado sin éxito con marcapasos.
• Bloqueo bi-fascicular
• Intervalo QTc Fridericia > 450 milisegundos para hombres y > 470 milisegundos para mujeres
• Fármacos que inducen fallo cardíaco o enfermedad cardíaca isquémica
• Cardiomiopatía inducida por radioterapia
• Historia familiar de muerte inesperada que pueda tener origen cardiovascular
• Edema de origen cardiaco y una fracción de eyección del ventriculo izquierdo ≤ 50%
3. Pacientes con dos o más de los factors de riesgo listados abajo evaluados como de Alto Riesgo (SCORE calculado > 5% y < 10%) o Muy Alto Riesgo (SCORE calculado ≥ 10%) según “Systemic Coronary Risk Estimation (SCORE)”:
• Hipertensión (no controlada)
• Diabetes
• Enfermedad renal
• Consumo actual de tabaco ≥ 10 paquetes/año = 1 paquete de 20 cigarros durante 10 años con la fómula N (número de paquetes de 20 cigarros fumados diariamente) x T (número de años fumando). Esto no afecta a los pacientes que dejaron de fumar 6 meses antes de la evaluación.
• Hipercolesterolemia
• EPOC
Esta valoración está hecha según “Systematic Coronary Risk Estimation SCORE)” usando la version completa del HeartScore específica de cada país (si no hay versión específica en un país, se utilizará la de EU), la herramienta interactive para predecir y gestionar el riesgo de ataque cardíaco e ictus en Europa, disponible en https://www.heartscore.org/en_GB/access.
4. Administración de cualquier medicación antiviral hasta 7 días antes de participar en el studio, incluyendo: a) hidroxicloroquina, b) cloroquina, c) Remdesivir.
5. Paciente que se ha sometido a cirugía mayor en las 2 semanas anteriores a la visita de selección.
6. Paciente que haya recibido cualquier medicamento en investigadión al menos 3 meses antes de la visita de selección.
7. Paciente con hipersensibilidad conocida a masitinib o a cualquiera de sus excipientes.
8. Paciente con insuficiencia hepática severa definida como niveles de transaminasas hepáticas > 5 LSN o nivel de bilirrubina total > 1.5 LSN.
9. Paciente con insuficiencia renal severa pre-existente o con resultados anormales de laboratorio en la visita de selección:
• Aclaramiento de creatinina <60 mL/min (formula de Cockcroft y Gault) o
• Proteinuria > 30 mg/dL en tira de orina; en caso de proteinuria >1+ en tira de orina, la proteinuria de 24 horas debe ser > 1.5 g/24 horas.
10. Paciente en tratamiento por neoplasia maligna o con antecedentes de cáncer en los últimos 5 años, excepto cáncer de piel no melanomatoso adecuadamente tratado.
11. Uso concomitante de fármacos con estrecho índice terapéutico que son sustratos de BCRP o P-gp.
12. Paciente en tratamiento o terapias concomitantes asociadas a toxicidad cutánea severa de origen medicamentoso.
13. Paciente incapaz de tragar tratamientos orales.
14. Embarazo y lactancia.
15. Paciente con alguno de los siguientes resultados analíticos:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 x 109/l
• Hemoglobina < 10 g/dl
• Plaquetas (Plaq.) < 75 x 109/l
• Albuminemia < 28 g/l
16. Paciente con cualquier condición que el médico considere perjudicial para su participación en este estudio, incluida cualquier desviación clínicamente importante de los valores analíticos normales o cualquier enfermedad concomitante.
17. Pacientes con infección activa severa como hepatitis viral, infección del virus de inmunodeficiencia humana.
18. Paciente incluido en cualquier otro ensayo clínico terapéutico con los mismos objetivos.
19. Paciente no inscrito en la Seguridad Social (para Francia).
20. Paciente protegido por la ley (bajo tutela o custodia). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Clinical status of patients at day 15 using the 7-point ordinal scale.
The 7-point ordinal scale for clinical status is:
1. Not hospitalized, no limitations on activities;
2.Not hospitalized, limitation on activities;
3. Hospitalized, not requiring supplemental oxygen;
4. Hospitalized, requiring supplemental oxygen;
5. Hospitalized, on non-invasive ventilation or high flow oxygen devices;
6. Hospitalized, on invasive mechanical ventilation or ECMO;
7. Death. |
• Estado clínico de los pacientes el día 15 utilizando la escala ordinal de 7 puntos.
La escala ordinal de 7 puntos para el estado clínico es:
1. No hospitalizado, sin limitación de actividades;
2. No hospitalizado, limitación de actividades;
3. Hospitalizado, que no requiere oxígeno suplementario;
4. Hospitalizado, que requiere oxígeno suplementario;
5. Hospitalizados, con ventilación no invasiva o dispositivos de oxígeno de alto flujo;
6. Hospitalizados, con ventilación mecánica invasiva o ECMO;
7. Muerte. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The following endpoints will be assessed at day 8 and at the end of the study or discharge:
• Clinical status of patients on the 7-point ordinal scale.
The following endpoints will be assessed at day 8, day 15 and at the end of the study or discharge:
• Time to recovery (Recovery is defined as the first day on which patient attained category 1, 2 or 3 of the 7-point ordinal scale)
• Improvement in clinical status of patients (Improvement is defined as score 1, 2, or 3 for moderate COVID-19 patients and 1, 2, 3, or 4 for severe COVID-19 patients)
• Worsening in clinical status of patients (Worsening is defined as score 5 or 6 or 7 for moderate COVID-19 patients and 6 or 7 for severe COVID-19 patients)
• Time to improvement of two categories in clinical status of patients or discharge (Improvement is defined as score 1, 2, or 3 for moderate COVID-19 patients and 1, 2, 3, or 4 for severe COVID-19 patients)
• Time to worsening of two categories in clinical status of patients or need of invasive intubation (Worsening is defined as score 5 or 6 or 7 for moderate COVID-19 patients and 6 or 7 for severe COVID-19 patients)
• % of patients with normal O2 saturation
• % of patients without need of oxygenation
• % of patients discharged
• % of patients requiring invasive intubation
• % of death
• % of patients negative in viral load
• Time to reach negative viral load |
Los siguientes puntos finales se evaluarán en el día 8 y al final del estudio o alta:
• Estado clínico de los pacientes en la escala ordinal de 7 puntos.
Los siguientes puntos finales se evaluarán el día 8, el día 15 y al final del estudio o alta:
• Tiempo de recuperación (La recuperación se define como el primer día en que el paciente alcanzó la categoría 1, 2 o 3 de la escala ordinal de 7 puntos)
• Mejora en el estado clínico de los pacientes (la mejora se define como una puntuación de 1, 2 o 3 para pacientes con COVID-19 moderado y 1, 2, 3 o 4 para pacientes con COVID-19 grave)
• Empeoramiento del estado clínico de los pacientes (el empeoramiento se define como una puntuación de 5, 6 o 7 para pacientes con COVID-19 moderado y de 6 o 7 para pacientes con COVID-19 grave)
• Tiempo hasta la mejora de dos categorías en el estado clínico de los pacientes o el alta (la mejora se define como una puntuación de 1, 2 o 3 para pacientes con COVID-19 moderado y 1, 2, 3 o 4 para pacientes con COVID-19 grave)
• Tiempo hasta el empeoramiento de dos categorías en el estado clínico de los pacientes o la necesidad de intubación invasiva (el empeoramiento se define como una puntuación de 5, 6 o 7 para pacientes con COVID-19 moderado y 6 o 7 para pacientes con COVID-19 grave)
• % de pacientes con saturación de O2 normal
• % de pacientes sin necesidad de oxigenación
• % de pacientes dados de alta
• % de pacientes que requieren intubación invasiva
• % de la muerte
• % de pacientes negativos en carga viral
• Tiempo para alcanzar carga viral negativa |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to end of the study or at discharge |
| Hasta el final del estudio o al alta |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the date of the last visit of the last patient undergoing the trial |
| El final del estudio se define como la fecha de la última visita del último paciente que se somete al ensayo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
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