| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Haematological Malignancies |
| Hémopathies malignes |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Various cancers |
| Divers cancers |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066476 |
| E.1.2 | Term | Haematological malignancy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Module 1
Part A : Assess the safety and tolerability, describe the DLTs, and identify the MTD and/or RP2D of AZD4573 in combination with acalabrutinib (100 mg BID)
Part B; Assess the efficacy of AZD4573 in combination with acalabrutinib by evaluation of objective response rate |
Module 1
Partie A : Évaluer la sécurité et la tolérance, décrire les TLD et identifier la DMT et/ou la DRP2 de l’AZD4573 en association avec l'acalabrutinib (100 mg BID)
Partie B : Évaluer l’efficacité de l’AZD4573 en association à l’acalabrutinib par l’évaluation du taux de réponse objective
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Module 1
Part A and B :Assess the plasma PK of AZD4573 and acalabrutinib (plus its active metabolite ACP-5862), when given in combination
Part B: Assess efficacy of AZD4573 in combination with acalabrutinib by evaluation of tumour response and overall survival .
Assess the safety and tolerability of the RP2D of AZD4573 in combination with acalabrutinib (100 mg BID)
Exploratory:
Part A : Assess efficacy of AZD4573 in combination with acalabrutinib by evaluation of objective response rate,tumour response, and overall survival
Part A and B: Assess the pharmacodynamics of AZD4573 (in combination with acalabrutinib) and the
pharmacodynamics of acalabrutinib (in combination with AZD4573)
Assess biomarkers that may correlate with response and/or resistance to AZD4573/acalabrutinib |
Module 1
Partie A et partie B : évaluer la PK plasmatique de l’AZD4573 et de l’acalabrutinib (plus son métabolite actif ACP-5862), lorsqu’ils sont administrés en association
Partie B : évaluer l’efficacité de l’AZD4573 en association à l’acalabrutinib par l’évaluation de la réponse tumorale et de la survie globale.
Évaluer la sécurité et la tolérance de la DRP2 de l’AZD4573 en associations à
l’acalabrutinib (100 mg BID)
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Genomics initiative research study (optional)
Tumour biopsy at disease progression (optional) |
Recherche Initiative génomique (Genomics Initiative) (optionnelle)
Biopsie tumorale lors de la progression de la maladie (optionnel) |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients must meet all the inclusion criteria of both the core and module protocol.
Core
1.Patients must be ≥ 18 years of age at the time of signing the informed consent.
2.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of ≤ 2.
3.Documented active disease requiring treatment that is relapsed or refractory defined as:
a.Recurrence of disease after response to at least one prior line(s) of therapy,or
b.Progressive disease after completion of or on the treatment regimen preceding entry into the study or
c. Disease that did not achieve an objective response (CR or PR).
4. Adequate haematological function (as defined in individual modules).
5. Uric acid level < upper limit of normal (ULN). If hyperuricaemia is present at screening, SoC therapy for hyperuricaemia should be administered (including IV fluid and rasburicase or allopurinol) to reduce the uric acid levels to < ULN before the start of study intervention.
Module 1
1.Patients must comply with the eligibility criteria described in Core module
2. Patients with histologically confirmed r/r DLBCL or r/r MZL, for whom a clinical study is the best option (in the opinion of the investigator) for next treatment based on response and/or tolerability to prior lines of therapy.
PART A
Patients with r/r DLBCL including subtypes not otherwise specified NOS, HGBCL, PMBCL or large B-cell lymphoma transformed from indolent B-cell lymphomas (including but not limited to Richter Syndrome, transformed Follicular Lymphoma, transformed MZL), or r/r MZL:
•Diagnosis must be confirmed by biopsy and be immunohistologically characterised
•For patients with DLBCL, cell of origin subtype shall be characterised locally and tumour tissue must also be available for sending to AstraZeneca for central cell of origin/pathology testing.
All patients in Part A (dose setting) must consent to and provide archival tumour specimens, preferably in the form of a formalin fixed paraffin embedded block (tissue derived from the diagnostic tumour or a metastatic site). If this is not possible, an appropriate number of slides of freshly prepared unstained 5 micron sections from the archival tumour block may be provided. Archival tumour specimens must be obtained within 24 months before the first dose of investigational product. If archival material is unavailable or unsuitable for use, patients must consent to and undergo a tumour biopsy during the screening period. A fresh biopsy is strongly encouraged and preferred, however, a patient will be enrolled based on the prior pathology report.
PART B
Patients with r/r de novo DLBCL, GCB or non-GCB subtype:
•Must have received SOC first line therapy.
•Diagnosis must be confirmed by biopsy and cell of origin subtype characterised locally prior to enrolment and DLBCL be immunohistologically characterised.
•A newly obtained tumour biopsy is strongly encouraged and preferred at screening to confirm cell of origin status and determine DLBCL subtype. The patient will be enrolled based on a prior pathology report.
A recent biopsy that was taken as part of SoC prior to screening consent for this study is acceptable if no treatment was administered between the biopsy and the first dose of study treatment, and the biopsy was taken within 60 days prior to receiving the first dose.
3. Presence of radiographically measurable lymphadenopathy or extranodal lymphoid malignancy (according to the Lugano criteria).
4. Patients must have failed at least 2 prior therapies for the treatment of current disease. Patients shall not be eligible for curative treatment options, and have no standard therapy available.
5. Adequate haematologic function at screening, as defined in the Protocol
6. All patients must be willing and able to provide mandatory baseline bone marrow biopsy/aspirate. |
Les patients devront répondre aux critères d’inclusion et de non-inclusion de la partie centrale du protocole et du module.
Partie centrale
1.Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
2.Score de performances ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2.
3.Documentation de maladie active nécessitant un traitement, récidivante ou réfractaire, selon les définitions suivantes :
a. Récidive de la maladie après une réponse à une ou plusieurs ligne(s) de traitement antérieure(s),ou
b. Progression de la maladie pendant ou après la fin du traitement précédant l’entrée dans l’étude ou
c. Non obtention d’une réponse objective (RC ou RP).
4. Fonction hématologique appropriée (selon la définition des modules individuels).
5. Uricémie < limite supérieure de la normale (LSN). En présence d’une hyperuricémie à la sélection, un traitement de référence de l’hyperuricémie doit être administré (incluant liquides IV et rasburicase ou allopurinol) pour réduire les taux d’acide urique à des valeurs < LSLN avant le début du traitement à l’étude.
Module 1
1. Les patients devront répondre aux critères d’inclusion de la partie centrale du protocole et du module.
2. Présenter un LDGC r/r ou d’un LZM r/r histologiquement confirmé, la participation clinique étant la meilleure option (d’après l’investigateur) pour le traitement suivant, sur la base de la réponse et/ou tolérance à la(aux) ligne(s) antérieure(s) de traitement.
PARTIE A
Patients présentant un LDGC r/r, y compris les sous-types tels que LDGC non autrement spécifié [NOS, not otherwise specified], lymphome B de haut grade [LBHG], lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B [LMPGB], ou lymphome B à grandes cellules transformé à partir d’un lymphome B indolent (incluant notamment : syndrome de Richter, lymphome folliculaire transformé, LZM transformé), ou LZM r/r :
• Le diagnostic doit être confirmé par la biopsie et une caractérisation immunohistologique doit être effectuée.
• Pour les patients ayant un LDGC, le sous-type des cellules d’origine devra être caractérisé localement et un échantillon de tissu tumoral devra également être disponible pour être envoyé à AstraZeneca pour une analyse centrale des cellules d’origine/anatomo-pathologique (voir ci-dessous).
Tous les patients de la Partie A (recherche de dose) devront donner leur consentement pour fournir des échantillons tumoraux archivés, de préférence sous forme de bloc fixé au formol et inclus dans de la paraffine (tissu issu de la tumeur ayant permis d’établir le diagnostic ou issu d’un site métastatique). Si cela n’est pas possible, un nombre
approprié de lames préparées à partir de coupes fraîches de 5 microns non colorées issues du bloc tumoral archivé pourront être fournies, selon la définition présentée dans le manuel du laboratoire de l’étude. Les échantillons tumoraux archivés devront être obtenus dans les 24 mois avant la première dose de ME. S’il n’y a pas de matériel archivé disponible ou s’il ne convient pas, les patients devront donner leur consentement pour effectuer une biopsie tumorale fraîche pendant la période de sélection. L’utilisation d’une biopsie fraîche est fortement encouragée et préférable mais un(e) patient(e) sera recruté(e) sur la base du compte-rendu anatomo-pathologique antérieur.
PART B
Patients ayant un LDGC de novo r/r, de sous-type GCB ou non-GCB avec :
• Antécédents de traitement de première ligne de référence.
• Confirmation du diagnostic par biopsie et caractérisation locale du sous-type des cellules d’origine avant le recrutement et caractérisation immuno-histologique du LDGC.
• La réalisation d’une nouvelle biopsie tumorale est fortement encouragée et préférable à la sélection pour confirmer le statut relatif aux cellules d’origine et déterminer le soustype de LDGC. Le (la) patient(e) sera recruté(e) sur la base d’un compte-rendu anatomopathologique antérieur.
3.Présence d’une atteinte cancéreuse lymphoïde ganglionnaire ou extraganglionnaire radiographiquement mesurable (selon les critères de Lugano).
4. Échec d’au moins deux traitements antérieurs pour le traitement de la maladie en cours. Non éligibilité à des options thérapeutiques curatives et absence de traitement standard disponible.
5. Fonction hématologique satisfaisante à la sélection, telle que définie dans le protocole.
6. Tous les patients doivent avoir la volonté et la capacité de fournir des échantillons de biopsie/ponction-aspiration médullaire, obligatoires à l’inclusion. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Core Exclusion Criteria
1. Patients with non-secretory myeloma
2. Except alopecia, and neutropenia, unresolved non-haematological toxicities from prior therapy >CTCAE Grade 1 at study treatment start
3. Presence or history of central nervous system (CNS) lymphoma, leptomeningeal disease or spinal cord compression
4. Prior non-haematological malignancy except for the following:
(a) Malignancy treated with curative intent with no evidence of active disease for >one year before screening and thought at low risk of recurrence by treating physician.
(b) Adequately treated lentigo maligna melanoma without evidence of disease or adequately controlled non-melanomatous skin cancer.
(c) Adequately treated carcinoma in situ without evidence of disease
5. As judged by Investigator, severe or uncontrolled systemic disease (severe hepatic impairment, interstitial lung disease, unstable or uncompensated respiratory or cardiac conditions, uncontrolled hypertension, history of, or active, bleeding diatheses, uncontrolled active systemic infection or IV anti infective treatment within two weeks before first dose of study drug.
6.Known history of infection with human immunodeficiency virus (HIV).
7. Serologic status reflecting active hepatitis B or C infection:
(a) Hepatitis B core antibody (anti-HBc) positive, surface antigen negative patients must have a negative polymerase chain reaction (PCR) result before enrolment. Hepatitis B surface antigen positive or hepatitis B PCR positive patients are excluded. (b) Hepatitis C antibody positive patients must have a negative PCR result before enrolment. Hepatitis C PCR positive patients are excluded.
8. Any of the following cardiac criteria:
(a) Resting QT interval corrected using Fridericia's formula (QTcF) ≥ 470 msec on a single ECG.
(b) Any clinically important abnormalities in rhythm (excepting patients with a pacemaker), conduction or morphology of resting ECG.
(c) Factors elevating the risk of QTc prolongation or arrhythmic events such as congenital long QT syndrome, family history of long QT syndrome or unexplained sudden death under 40 years of age.
Concomitant medications known to prolong QTc should be used with caution and cannot be used starting with the first dose of study drug and through the DLT assessment period (Part A) or during ECG assessments.
9. History of severe allergic or anaphylactic reactions to BH3 mimetics or hypersensitivity to excipients of study treatment
10. Documented confirmation and ongoing treatment of adrenal gland insufficiency or pancreatitis
11. History, within the previous 6 months, of
(a) coronary artery bypass graft; (b) angioplasty; (c) vascular Stent: a patient who has had a cardiac or arterial Stent within the preceding 6 months is not eligible for the study. A patient who has had a venous Stent within the preceding 6 months, is eligible. (d) myocardial infarction; (e) angina pectoris;
(f) congestive heart failure (New York Heart Association Class ≥ 2);(g) ventricular arrhythmias requiring continuous therapy; (h) atrial fibrillation, judged as uncontrolled by the treating physician; (i) haemorrhagic or thrombotic stroke, including transient ischemic attacks or other CNS bleeding.
12. Receipt of live, attenuated vaccine within 28 days before the first dose of study treatment.
Module 1 Exclusion Criteria
1. Patients must comply with the exclusion criteria described Core module
2. Treatment with Prior BTK inhibitors
3. Current refractory nausea and vomiting, malabsorption syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal function, stomach resection, extensive small bowel resection that is likely to affect absorption, symptomatic inflammatory bowel disease, bowel obstruction, or gastric restrictions and bariatric surgery.
4. Prior use of standard anti-lymphoma therapy or radiation therapy within 14 days of receiving the first dose of study treatment.
5. Requires treatment with strong CYP3A inhibitors or inducers
6. Requires treatment with proton-pump inhibitors Patients who switch from proton-pump inhibitors to H2-receptor antagonists or antacids are eligible.
7. Active Cytomegalovirus (CMV) infection (positive CMV immunoglobulin M [IgM] and positive PCR result).
8. Requires therapeutic anticoagulants, with the exception of short-acting heparins, within 7 days of first dose of study treatment.
9. Patients on dual antiplatelet and anticoagulant therapy (eg, aspirin and therapeutic doses of low molecular weight heparin)
10. Requires or receiving anticoagulation with vitamin K antagonists.
11. History of or ongoing confirmed progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). |
Critères de non-inclusion – Partie centrale
1 Myélome non sécrétant
2 À l’exception de l’alopécie et de la neutropénie, toute toxicité non hématologique non résolue liée à un traitement antérieur supérieure à un Grade 1 CTCAE au moment du début du traitement à l’étude
3 Présence ou antécédents de lymphome au niveau du système nerveux central (SNC), d’une atteinte leptoméningée ou d’une compression médullaire
4 Antécédents d’autres cancers non hématologiques, sauf :
(a) Cancer traité à visée curative et sans signe de maladie active présente depuis plus d’un an avant la sélection et considéré comme à faible risque de récidive par le médecin traitant
(b) Lentigo malin traité de manière appropriée, sans signe en cours de la maladie ou cancer cutané non mélanomateux contrôlé de manière appropriée
(c) Carcinome in situ traité de façon appropriée, sans signe en cours de présence de la maladie
5 D’après le jugement de l’investigateur, tout signe de maladie systémique sévère ou non contrôlée (par exemple, insuffisance hépatique sévère, pneumopathie interstitielle [pneumopathie bilatérale, diffuse, parenchymateuse]), ou pathologies cardiaques ou respiratoires en cours, instables ou non compensées, hypertension artérielle non contrôlée, antécédents ou présence de diathèses hémorragiques (par exemple, hémophilie ou maladie de von Willebrand) ou infection systémique bactérienne, virale, fongique ou toute autre infection systémique active non contrôlée (définie comme présentant des signes/symptômes
en cours liés à l’infection et sans amélioration, malgré une antibiothérapie appropriée ou tout autre traitement), ou traitement anti-infectieux IV dans les deux semaines avant la première dose du médicament à l’étude
6 Antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
7 Statut sérologique reflétant une infection active par le virus de l’hépatite B ou C :
(a) Les patients ayant des résultats positifs pour la présence d’anticorps anti-noyau central du virus de l’hépatite B (anti-HBc) et des résultats négatifs pour l’antigène de surface devront avoir un résultat négatif à l’analyse par amplification en chaîne par polymérase (PCR) avant le recrutement. Les patients positifs pour l’antigène de surface du virus de l’hépatite B (VHB) ou positifs à l’analyse PCR du VHB seront exclus
(b) Les patients positifs pour les anticorps anti-virus de l’hépatite C devront avoir un résultat de PCR négatif avant le recrutement. Les patients ayant un résultat d’analyse PCR positif pour le virus de l’hépatite C seront exclus.
8 Présence de tout critère cardiaque suivant :
(a) Intervalle QT corrigé d’après la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 470 msec issu d’un seul ECG.
(b) Toute anomalie cliniquement importante du rythme (sauf pour les patients ayant un stimulateur cardiaque), de la conduction ou de la morphologie de l’ECG de repos (par exemple : bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré).
(c) Tout facteur augmentant le risque d’allongement de l’intervalle QTc ou le risque d’événements arythmiques comme une insuffisance cardiaque, un syndrome du QT long congénital, des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée à moins de 40 ans. L’utilisation concomitante de médicaments connus pour prolonger l’intervalle QTc devra être prudente et ne pourra pas avoir lieu à partir de la première dose du médicament à l’étude et pendant la période d’évaluation de la TLD (Partie A) ou pendant les évaluations ECG programmées.
9 Antécédents d’allergie sévère ou de réactions anaphylactiques aux BH3 mimétiques ou d’hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs du traitement à l’étude.
10 Confirmation documentée d’une insuffisance surrénale ou d’une pancréatite, et traitement en cours.
11 Toute intervention parmi les suivantes ou n’importe laquelle des pathologies suivantes dans les 6 mois avant la première dose :
(a) pontage coronaire ;
(b) angioplastie ;
(c) stent vasculaire : un participant ayant bénéficié d’une implantation de stent cardiaque ou de stent artériel dans les 6 mois avant la première dose n’est pas éligible pour l’étude. Un participant ayant bénéficié d’une implantation de stent veineux dans les 6 mois avant la première dose est éligible pour l’étude.
(d) infarctus du myocarde ;
(e) angor ;
(f) insuffisance cardiaque congestive (classe ≥ 2 selon la New York Heart Association) ;
(g) arythmie ventriculaire nécessitant un traitement continu ;
(h) Fibrillation auriculaire, jugée non contrôlée par le médecin traitant ;
(i) accident vasculaire cérébral (AVC) hémorragique ou thrombotique, y compris accidents ischémiques transitoires ou tout autre saignement dans le SNC.
12 Administration d’un vaccin vivant atténue dans les 28 jours avant la première dose de(s) traitement(s) à l’étude.
Critères d'exclusion du module 1 : voir le résumé du protocole en Français (section 5.2)
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A
•Adverse events
•DLTs
•Laboratory data
•vital signs
•ECG changes
Part B
•ORR- defined as the proportion of participants who have a tumor response (CR and PR). |
Partie A
• Événements indésirables
• TLD
• Paramètres biologiques
• Signes vitaux
• Modifications de l’ECG
Partie B
• TRO, défini comme la proportion de patient ayant une réponse tumorale (RC et RP)
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As detailed in the Schedule of Activities (SoA) |
Se reporterau calendrier des activités
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A and B
•Plasma concentrations and derived PK parameters for AZD4573 summarized by cohort and dose level for the PK analysis set
•Plasma concentrations and derived PK parameters for acalabrutinib and its metabolite ACP-5862 summarized by cohort and dose level for the PK analysis set
Part B
•Endpoints based on revised response criteria for malignant lymphoma: CR rate, DoR, TTR, PFS
•OS
•Adverse events, laboratory data, vital signs, and ECG changes |
Partie A et partei B
• Concentrations plasmatiques et paramètres PK dérivés pour l’AZD4573, résumés par cohorte et niveau de dose pour l’ensemble d’analyse PK
• Concentrations plasmatiques et paramètres PK dérivés pour acalabrutinib et son métabolite actif ACP-5862, résumés par cohorte et niveau de dose pour l’ensemble d’analyse PK
Part B
• Critère d’évaluation fondé sur les critères de réponse révisés pour les lymphomes malins : taux de RC, DdR, DAR, SSP
• SG
• Événements indésirables, paramètres biologiques, signes vitaux et modifications de l’ECG
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As detailed in the Schedule of Activities (SoA) |
| Se reporterau calendrier des activités |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability, MTD maximum tolerated dose, DLT dose-limiting toxicity, RP2D recommended Phase II dose |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| United States |
| France |
| Ireland |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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