| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Previously untreated unresectable locally advanced or metastatic hormone receptor (HR)-positive/ human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative breast cancer with aggressive disease criteria. |
| Cancro da mama metastático ou localmente avançado não passível de ressecção negativo para o recetor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2)/positivo para o recetor hormonal (HR) com critérios de classificação de doença agressiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic HR-positive/HER2-negative breast cancer with aggressive disease criteria |
| Cancro da mama metastático ou localmente avançado. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 27.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072740 |
| E.1.2 | Term | Locally advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the efficacy, as measured by 12-week overall response
rate (ORR), of abemaciclib combined with endocrine therapy (ET)
(letrozole or fulvestrant) versus paclitaxel in patients with unresectable locally advanced or metastatic HR-positive/HER2-
negative breast cancer with aggressive disease criteria. |
Comparar a eficácia, medida pela taxa de resposta objetiva (ORR) em 12 semanas, de abemaciclib em combinação com terapia endócrina (ET) (letrozol ou fulvestrant) versus paclitaxel em doentes com câncer de mama HR-positivo / HER2-negativo localmente avançado e irressecável, ou metastático com critérios de doença agressiva.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the efficacy –as measured by ORR, clinical benefit rate
(CBR), 12-week progression-free survival (PFS) rate, PFS, time to
response (TTR), duration of response (DoR), overall survival (OS),
maximum tumor shrinkage (MTS), time to first subsequent therapy
(TFST), time to second subsequent therapy (TSST), and time to first
chemotherapy (TFC) for patients included in Arm A– safety and
tolerability, and the patient-reported global quality of life (QoL),
functioning, and symptoms of abemaciclib combined with ET
(letrozole or fulvestrant) versus paclitaxel.
Exploratory objectives
• To evaluate predictive and/or prognostic and/or pharmacodynamic biomarkers associated with disease activity status or response to study treatments on archival and/or fresh tumor tissue, blood, and
stool samples |
Comparar a eficácia - medida por ORR, taxa de benefício clínico (CBR), taxa de sobrevivência livre de progressão de 12 semanas (PFS), PFS, tempo para resposta (TTR), duração da resposta (DoR), sobrevida geral (OS), redução máxima do tumor (MTS), tempo para a primeira terapia subsequente (TFST), tempo para a segunda terapia subsequente (TSST) e tempo para a primeira quimioterapia (TFC) para pacientes incluídos no Braço A– segurança e tolerabilidade e a qualidade de vida global relatada pelo paciente (QV), funcionamento e sintomas de abemaciclib combinado com ET
(letrozol ou fulvestrant) versus paclitaxel.
Avaliar os biomarcadores preditivos e / ou prognósticos e / ou farmacodinâmicos associados ao status da atividade da doença ou resposta aos tratamentos do estudo em amostras de tecido tumoral, sangue e fezes arquivadas ou frescas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Signed ICF prior to participation in any study-related activities
2.Male/female patients ≥18 years at the time of signing the ICF
3.ECOG performance status of 0 or 1
4.Life expectancy of at least 24 weeks
5.Pre-menopausal,peri-menopausal and post-menopausal women as defined by any of the following criteria:
a.Documented bilateral oophorectomy
b.Age ≥60 years
c.Age <60 years and cessation of regular menses for ≥12 consecutive months with no alternative pathological or physiological cause; and serum estradiol and/or FSH level within the laboratory’s reference range for post-menopausal females
6.Unresectable locally advanced or metastatic breast cancer (MBC) that is not amenable to
resection with curative intent
7.At least one of the following aggressive disease criteria:
a.Presence of visceral disease
b.Either radiological as per RECIST v1.1 or Clinical evidence of progressive disease (PD) on or within 36 months of completing adjuvant endocrine therapy (ET)
c. High histological grade and/or PgR-negative status on primary tumor
d. LDH >1.5 × the upper limit of normal (ULN)
8. Histologically confirmed estrogen receptor-positive and/or progesterone
receptor (PgR)-positive and HER2-negative breast cancer based on local testing on the most recent analyzed biopsy.
9. Measurable disease as per RECIST v 1.1 with at least one site of disease amenable to biopsy. Patients with bone lesions as the only sites of metastatic disease are not eligible, except for patients with identifiable soft tissue components, evaluable by cross sectional imaging techniques such as CT or magnetic resonance imaging (MRI), and that meet the definition of measurability according to RECIST v1.1.
10.Willingness and ability to provide a tumor biopsy from a metastatic site or the primary breast tumor at the time of the inclusion and at the time of treatment progression (if feasible) and at the time of treatment progression (if feasible) to perform exploratory studies. If not feasible, patient eligibility should be evaluated by Sponsor’s qualified designee.
11. Willingness to provide blood samples for exploratory studies at baseline, after 2 weeks (Cycle [C]1, day [D]15) of study treatment, 4 weeks (C2D1), 12 weeks (at the primary efficacy endpoint, corresponding to C4D1), 4 weeks from the initiation of abemaciclib-containing treatment, and at progression (or
study treatment termination prior to starting second-line
treatment).
12. Willingness to provide stool samples plus Patient-Reported Food Frequency Questionnaires for exploratory studies at study entry (baseline), 4 weeks after the start of treatment (C2D1), and at time of disease progression. Patients on Arm B will also have a stool sample collected 4 weeks from the initiation of
abemaciclib-containing treatment.
13. Patients relapsing on a cyclin-dependent kinase (CDK)4/6 inhibitor-based regimen in the neoadjuvant or adjuvant setting will be suitable for the study if disease progression is confirmed after at least 12 months following CDK 4/6 treatment completion.
14.No prior systemic therapy for unresectable locally advanced or
metastatic disease
15.Radiation therapy for metastatic disease is permitted but the patient must have fully recovered from the acute effects and at least 14 days must have elapsed between the last dose and randomization.
16.Resolution of all acute toxic effects of prior anti-cancer therapy
to Grade ≤1 as determined by the NCI-CTCAE v 5.0 (except for
Grade ≤2 neuropathy, alopecia, or other toxicities not considered
a safety risk for the patient at investigator's discretion) within at
least 14 days prior to study Day 1
17.Adequate hematologic and organ function within 14 days before
the first study treatment on Day 1 of Cycle 1, defined by the following:
a. Hematological: White blood cell count >3.0 × 109/L; Absolute neutrophil count ≥1.5 × 109/L (without granulocyte colony-stimulating factor support within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1) Platelet count ≥100 × 109/L (without transfusion within 2 weeks
prior to Cycle 1, Day 1); Hemoglobin >9.0 g/dL (without transfusion within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1)
b. Hepatic:
i.Serum albumin ≥ 3 g/dL
ii.Total bilirubin ≤ 1.5 × ULN (≤2 × ULN in the case of Gilbert’s disease)
iii.Aspartate transaminase and alanine transaminase ≤3.0 × ULN (in the case of liver metastases ≤5 × ULN)
iv.Alkaline phosphatase ≤2.5 × ULN (in the case of liver and/or bone metastases ≤ 5 × ULN)
c.Renal:
i.Serum creatinine <1.5 × ULN or creatinine clearance ≥30 mL/min based on Cockcroft−Gault glomerular filtration rate estimation.
d.Coagulation:
i.Partial thromboplastin time (or activated partial thromboplastin time and international normalized ratio ≤1.5×ULN
18. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy
19. Men with female partners of childbearing potential or pregnant female partners, must remain abstinent.
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1. FCI assinado antes de participar de qualquer atividade de estudo
2. Pacientes de ambos os sexos ≥18 anos no momento da assinatura do FCI
3. ECOG de 0 ou 1
4. Expectativa de vida de pelo menos 24 semanas
5. Mulheres na pré-menopausa, perimenopausa e pós-menopausa definidas como aqueles que atendem a qualquer um dos seguintes critérios:
a Ooforectomia bilateral documentada
b. Idade ≥60 anos
c. Idade <60 anos e interrupção da menstruação regular por ≥12 meses consecutivos sem qualquer outra causa patológica ou fisiológica alternativa; e estradiol sérico ou nível de FSH dentro do intervalo de referência para mulheres pós-menopáusicas
6. Cancro da mama (CM) não ressecável ou metastático localmente avançado que não é passível de ressecção para fins curativos
7. Pelo menos 1 critério de doença agressiva:
a) Presença de doença visceral; b) Evidência radiológica de acordo com RECIST v. 1.1 ou clínica de PE durante terapia endócrina (TE) adjuvante ou dentro de 36 m da conclusão; c. Alto grau histológico ou status PR negativo em tumor primário; d. LDH> 1,5 × ULN
8. Câncer de mama positivo para receptor de estrogênio confirmado histologicamente ou receptor de progesterona positivo e HER2 negativo com base na evidência local da biópsia analisada mais recentemente
9. Doença de acordo com RECIST v. 1.1 com pelo menos um local da doença onde uma biópsia poderia ser realizada. Pacientes com lesões ósseas como locais metastáticos únicos não são elegíveis, exceto aqueles com componentes de tecido mole identificáveis, avaliáveis por técnicas de imagem seccionais que atendem à definição de mensurabilidade de acordo com RECIST v. 1,1.
10. No momento da inclusão e no momento da progressão do tratamento (se for possível), disponibilidade e capacidade de facilitar a colheita de biopsia tumoral de um local metastático ou do tumor primário da mama para a realização de estudos exploratórios. Se isso não for possível, uma pessoa qualificada designada pelo patrocinador deverá avaliar a elegibilidade do(a) paciente.
11. Disponibilidade para fornecer amostras de sangue para a realização de estudos exploratórios na avaliação basal, 2semanas (Ciclo [C]1, dia [D]15) após o tratamento do estudo, 4 semanas (C2D1), 12 semanas (no momento da variável de eficácia primária, que corresponde ao C4D1), 4 semanas desde o início do tratamento com abemaciclib e no momento da progressão (ou no final do tratamento do estudo, antes de iniciar o tratamento de segunda linha).
12. Disponibilidade para fornecer amostras de fezes e os questionários sobre a frequência de alimentação relatados pelo paciente para estudos exploratórios no momento da entrada no estudo (avaliação inicial), 4 semanas após o início do tratamento (C2D1) e no momento da progressão da doença. Também será recolhida uma amostra de fezes dos pacientes do grupo B 4 semanas a partir do início do tratamento com abemaciclib.
13. Os pacientes que apresentam recorrência e que forem tratados com um regime à base de inibidores de quinase dependente de ciclina (CDK) 4/6 como tratamento neoadjuvante ou adjuvante são elegíveis para o estudo se a progressão da doença for confirmada pelo menos 12 meses após a conclusão do tratamento para CDK 4/6.
14. Ausência de tratamento sistémico anterior para doença localmente avançada e não passível de ressecção ou metastática.
15. É permitida a realização de radioterapia para tratar a doença metastática, mas o(a) paciente deverá ter recuperado completamente dos efeitos agudos e deverão ter decorrido pelo menos 14 dias entre a última dose e a aleatorização.
Nota: caso se trate de radioterapia num campo limitado, devem ter decorrido pelo menos 7 dias entre a última dose e a aleatorização.
16. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos do tratamento anterior para o cancro para o grau ≤ 1 de acordo com os critérios CTCAE do NCI v.
5.0 (exceto neuropatia periférica de grau ≤ 2, alopecia ou outras toxidades não consideradas um risco de segurança para o[a] paciente a critério do investigador) no espaço de pelo menos 14 dias antes do primeiro dia do estudo.
17. Função hematológica e orgânica adequada durante os 14 dias anteriores ao primeiro tratamento do estudo, no dia 1 do ciclo 1.
18. As mulheres em idade fértil e com potencial reprodutivo têm de ter um teste de gravidez sérico negativo
19. Os homens com parceiras em idade fértil e com potencial reprodutivo ou com parceiras grávidas têm de manter a abstinência |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Known hypersensitivity to abemaciclib, letrozole, fulvestrant, paclitaxel, and/or any of their excipients
2.Are currently receiving an investigational drug in a clinical study or participating in any other type of medical research judged not to be scientifically or medically compatible with this study
3.Formal contraindication to ET defined as visceral crisis and rapidly or symptomatic progressive visceral disease
4.Known concurrent malignancy or malignancy within 5 years of study enrollment except for carcinoma in situ of the cervix, non-melanoma skin carcinoma, or stage I uterine cancer. For other cancers considered to have a low risk of recurrence, discussion with the medical monitor is required
5.Known active brain metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable for ≥4 weeks by repeat imaging (note that the repeat imaging should be performed during study screening), clinically stable, and without requirement of steroid treatment for ≥14 days prior to first dose of study treatment
6.Known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the study
7.Major surgical procedure within 14 days prior to treatment initiation or anticipation of the need for a major surgical procedure during the course of the study other than for diagnosis
8. Active bleeding diathesis, venous thrombo-embolism, previous history of bleeding diathesis, or chronic anti-coagulation treatment, or any indications or history of Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) or Deep vein thrombosis (DVT)
9.Serious and/or uncontrolled pre-existing medical condition(s) that, in the judgment of the investigator, would preclude participation in this study (for example, interstitial lung disease, severe dyspnea at rest or requiring oxygen therapy, severe renal impairment [e.g., estimated creatinine clearance <30 ml/min], history of major surgical resection involving the stomach or small bowel, or pre-existing Crohn’s disease or ulcerative colitis or a pre-existing chronic condition resulting in baseline Grade 2 or higher diarrhea)
10.Current known infection with HIV, hepatitis B virus (HBV), or hepatitis C virus (HCV) Patients with past HBV infection or resolved HBV infection (defined as having a negative hepatitis B surface antibody [HBsAg] test and a positive hepatitis B core antibody [HBcAb] test, accompanied by a negative HBV DNA test) are eligible. Patients positive for HCV antibody are eligible only if polymerase chain reaction (PCR) is negative for HCV RNA
11.Active bacterial or fungal infection at the time of enrolment (requiring antibiotics or antifungal agents at time of initiating study treatment)
12.History of any of the following conditions: syncope of cardiovascular etiology, ventricular arrhythmia of pathological origin (including, but not limited to, ventricular tachycardia and ventricular fibrillation), or sudden cardiac arrest
13.Pregnant, breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through at least 3 weeks after the last dose of study treatment |
1. Hipersensibilidade conhecida ao abemaciclib, letrozol, fulvestrant, paclitaxel ou qualquer um dos excipientes.
2. Tratamento atual com um medicamento experimental como parte de um estudo clínico ou participação em qualquer outro tipo de pesquisa médica que não seja considerada científica ou clinicamente compatível com este estudo.
Observação: os pacientes que param de receber um medicamento experimental em outro estudo clínico devem respeitar um período de eliminação de 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes de entrar no estudo.
3. Contra-indicação formal de TE, definida como crise visceral e progressão rápida ou sintomática da doença visceral.
4. Tumor maligno concorrente ou tumor maligno durante os cinco anos após a inclusão no estudo, exceto para carcinoma do colo do útero in situ, carcinoma cutâneo não melanomatoso ou câncer uterino em estágio I. Para outros cânceres considerados de baixo risco de recorrência, é necessário discutir isso com o monitor médico.
5. Metástases cerebrais ativas ou meningite carcinomatosa. Os participantes com metástases cerebrais tratadas anteriormente podem participar, desde que sejam radiologicamente estáveis por ≥4 semanas em imagens repetidas (observe que as imagens devem ser repetidas durante a seleção do estudo), clinicamente estáveis e sem a necessidade de tratamento com esteróides por ≥14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
6. Transtornos psiquiátricos ou transtornos de abuso de substâncias que podem interferir no cumprimento dos requisitos do estudo.
7. Intervenção cirúrgica principal durante os 14 dias anteriores ao início do tratamento ou antecipação da necessidade de uma intervenção cirúrgica principal durante o curso do estudo, exceto para diagnóstico.
8. Diátese hemorrágica ativa, tromboembolismo venoso historial de diátese hemorrágica ou tratamento anticoagulante crónico (ou qualquer indicação ou historial de coagulação intravascular disseminada [CIVD] ou trombose venosa profunda [TVP]).
9. Condições pré-existentes graves ou não controladas que, no julgamento do investigador, podem impedir a participação neste estudo (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou necessidade de oxigenoterapia, insuficiência renal grave [por exemplo, depuração da creatinina estimado <30 mL / min], história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn pré-existente, colite ulcerosa ou doença crônica pré-existente levando a diarreia de grau 2 ou superior no início do estudo).
10. Infecção atual com HIV, vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com infecção VHB prévia ou infecção VHB resolvida (definida como teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] negativo e teste de anticorpo antinuclear da hepatite B [HBcAb] positivo, acompanhado por teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBcAb] negativo) HBV DNA) são elegíveis. Os pacientes com um resultado de teste de anticorpo anti-HCV positivo só são elegíveis se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV.
11. Infecção bacteriana ou fúngica ativa no momento da inclusão do estudo (exigindo antibióticos ou antifúngicos no momento do início do tratamento do estudo).
12. História de qualquer uma das seguintes doenças: síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica (entre outras, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita.
13. Estar grávida, amamentando ou planejando conceber ou ter filhos durante o período previsto do estudo, desde a consulta de triagem até pelo menos 3 semanas após a última dose do tratamento do estudo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 12-week ORR, defined as complete response (CR) or partial response (PR), during the first 12 weeks of treatment as per blinded independent central review, using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v) 1.1. |
| TRO em 12 semanas, definida como resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR), durante as primeiras 12 semanas de tratamento de acordo com a revisão centralizada independente e mascarada, usando os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) versão (v.) 1.1. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Complete response (CR) or partial response (PR), during the first 12 weeks of treatment. |
Resposta completa (RC), o a resposta parcial (RP), durante as primeiras 12 semanas do tratamento.
|
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•ORR in both study arms, defined as the number of patients who
experience a CR or PR divided by the number of patients in the
analysis set. Tumor response will be defined, as per investigator
assessment and per independent blinded central review,
using RECIST v 1.1 criteria;
•CBR in both study arms, defined as the number of patients with
an objective response (CR or PR), or stable disease for at least 24 weeks, as per investigator assessment and blinded independent central review using RECIST v 1.1;
•12 week PFS rate, defined as the proportion of patients with disease progression or death from any cause, whichever occurs first during the first 12 weeks from randomization, as per investigator assessment and blinded independent central review using RECIST v 1.1;
•PFS, defined as the period of time from randomization to the first occurrence of disease progression or death from any cause, whichever occurs first, as per investigator assessment and blinded independent central review using RECIST v 1.1;
•TTR, defined as the time from randomization to time of the first objective tumor response (tumor shrinkage of ≥30%) observed in patients who achieved a CR or PR, as per investigator assessment and blinded independent central review using RECIST v 1.1;
•DoR, defined as the time from the first occurrence of a documented objective response to disease progression or death from any cause, whichever occurs first, as per investigator assessment and per blinded independent central review using RECIST v 1.1;
•OS, defined as the time from randomization to death from any cause, as per investigator assessment and blinded independent central review using RECIST v 1.1;
•MTS from baseline in the size of target tumor lesions, defined as the biggest decrease, or smallest increase if no decrease will be observed, as per investigator assessment and blinded independent central review using RECIST v 1.1;
•TFST, defined as the time from randomization to the time a patient starts his/her first line treatment (first subsequent therapy);
•TSST, defined as the time from randomization to the time a patient starts his/her second line treatment (second subsequent therapy);
•TFC, defined as the time from randomization to the time a patient included in Arm A starts his/her first line chemotherapy;
•Incidence of adverse events (AEs) as assessed by the investigator, with severity determined through the use of USA National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (NCI-CTCAE v 5.0);
•Overall change from baseline in patient reported global QoL, general health status, functioning and symptoms; time to deterioration in global QoL; and time to deterioration in pain.
Exploratory endpoints
•Mutation profiling, copy number variability, gene expression, multiplex assays, immunohistochemistry, taxonomic or functional analyses may be performed on tissue, blood, and stool samples to investigate the potential association with
clinical outcomes, safety, and tolerability profile. |
• TRO às 12 semanas, que se define como a resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP), durante as primeiras 12 semanas de tratamento, de acordo com a revisão centralizada independente e em caráter cego, utilizando os critérios de avaliação da resposta em tumores sólidos (RECIST), versão (v.) 1.1..
• TBC em ambos os grupos de estudo, que se define como o número de pacientes com uma resposta objetiva (CR ou PR) ou doença estável por pelo menos 24 semanas, conforme avaliado pelo investigador e mascarado, revisão centralizada independente usando RECIST v. 1.1.
• Taxa de PFS em 12 semanas, definida como a proporção de pacientes com progressão da doença ou morte por qualquer motivo, o que ocorrer primeiro, durante as primeiras 12 semanas após a randomização, conforme avaliado pelo investigador e revisão centralizada independente e mascarado por RECIST v. 1.1.
• PFS, definido como o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de progressão da doença ou morte por qualquer motivo, o que ocorrer primeiro, conforme avaliado pelo investigador e mascarado, revisão centralizada independente usando RECIST v. 1.1.
• TR, definido como o tempo desde a randomização até a primeira resposta objetiva do tumor (redução do tumor ≥30%) observada em pacientes que alcançaram CR ou RP, conforme avaliado pelo investigador e mascarado revisão centralizada independente usando RECIST v. 1.1.
• RD, definido como o tempo desde a primeira resposta objetiva documentada à progressão da doença ou morte por qualquer motivo, o que ocorrer primeiro, conforme avaliado pelo investigador e mascarado, revisão centralizada independente usando RECIST v. 1.1.
• OS, definido como o tempo desde a randomização até a morte por qualquer motivo, conforme avaliado pelo investigador e mascarado, revisão centralizada independente usando RECIST v. 1.1.
• RMT em relação à linha de base no tamanho das lesões tumorais-alvo, definida como a maior redução ou o menor aumento, se nenhuma diminuição for observada, de acordo com a avaliação do investigador e a revisão centralizada independente e mascarada usando RECIST v. 1.1.
• TPTP é definido como o tempo decorrido desde a randomização até o paciente iniciar seu tratamento de primeira linha (primeira terapia subsequente).
• TSTP, definido como o tempo decorrido desde a randomização até o paciente iniciar seu tratamento de segunda linha (segunda terapia subsequente).
• TPQ, definido como o tempo desde a randomização até quando um paciente no braço A inicia a quimioterapia de primeira linha.
• Incidência de eventos adversos (EAs), conforme avaliado pelo investigador, com gravidade determinada usando os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer dos EUA, versão 5.0 (NCI CTCAE v.5.0) .
• Mudança global desde o início da QV relatada pelos pacientes, estado geral de saúde, funcionamento e sintomas; o tempo para deterioração da QV geral; e o tempo para a deterioração da dor.
Variáveis exploratórias
• O perfil de mutação, a variação do número de cópias, a expressão génica e as análises MultiPlex, imuno-histoquímicas, taxonómicas ou funcionais podem ser realizadas nas amostras de tecido, sangue e fezes para investigar a possível associação aos resultados clínicos, à segurança e ao perfil de tolerabilidade. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Complete response (CR) or partial response (PR), during the first 12 weeks of treatment. |
| Resposta completa (RC), o a resposta parcial (RP), durante as primeiras 12 semanas do tratamento. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the last patient’s last visit at the end of the follow-up period. The EoS will occur at 18 months after last patient is randomized, unless study is terminated prematurely. |
O final do estudo é definido como a última visita do último doente no final do seguimento. O final do estudo acontecerá 18 meses depois do que o último doente foi randomizado, a menos que o estudo termine prematuramente.
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
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