E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
bilateral SARS-CoV-2 pneumonia with poor clinical course |
neumonía bilateral por SARS- CoV-2 con mala evolución clínica |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
bilateral SARS-CoV-2 pneumonia with poor clinical course |
neumonía bilateral por SARS- CoV-2 con mala evolución clínica |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate the superiority of tocilizumab over corticosteroids with respect to the improvement of the respiratory situation and hyperactivation of the immune system |
Demostrar la superioridad del tocilizumab frente a los corticoides respecto a la mejoría de la situación respiratoria y la hiperactivación del sistema inmune. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
i. Evaluate the time until admission to the ICU ii. Assess the time until intubation iii. Assess the length of ICU admission iv. Assess the total length of admission v. Assess in-hospital mortality saw. Assess mortality in the medium term (30 and 60 days) vii. Assess the respiratory situation in the medium term (30 and 60 days) viii. Assess intracurrent intercurrent infections |
i. Evaluar el tiempo hasta ingreso en la UCI ii. Evaluar el tiempo hasta la intubación iii. Evaluar la duración del ingreso en UCI iv. Evaluar la duración total del ingreso v. Evaluar la mortalidad intrahospitalaria vi. Evaluar la mortalidad a medio plazo (30 y 60 días) vii. Evaluar la situación respiratoria a medio plazo (30 y 60 días) viii. Evaluar las infecciones intercurrentes intrahospitalarias |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Patient over 18 years old 2) Ability to grant consent 3) Bilateral pneumonia caused by SARS-CoV-2 without response to the treatment used according to local protocol. This is defined as persistence of fever (above 37.5ºC without other focus) and respiratory worsening (more dyspnea, more cough, oxygen therapy at increasing doses, worsening of the degree of respiratory distress according to the PaO2 / FiO2 ratio in categories “mild, moderate or serious ") or absence of improvement with respect to the previous state 4) Persistently elevated inflammatory markers, among which must be met: ferritin greater than 1000 ng / mL and / or D-dimer greater than 1500 ng / mL and / or IL-6 greater than 40 pg / mL [35-37]. |
1) Paciente mayor de 18 años 2) Capacidad para otorgar el consentimiento 3) Neumonía bilateral producida por SARS-CoV-2 sin respuesta al tratamiento utilizado según el protocolo local. Esto se define como persistencia de la fiebre (por encima de 37.5ºC sin otro foco) y empeoramiento respiratorio (más disnea, más tos, oxigenoterapia a dosis crecientes, empeoramiento del grado de distrés respiratorio según cociente PaO2/FiO2 en categorías “leve, moderado o grave”) o ausencia de mejoría respecto al estado previo 4) Marcadores inflamatorios persistentemente elevados, entre los que se debe cumplir: ferritina mayor de 1000 ng/mL y/o dímero D mayor de 1500 ng/mL y/o IL-6 mayor de 40 pg/mL [35-37]. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Pregnancy and lactation 2) Terminal situation or life expectancy less than 30 days in the judgment of the researcher 3) Allergy or intolerance to any of the drugs under study or to any of the excipients of the preparations (eg polysorbate 80) 4) Non-tolerable interaction of the study drugs with some essential chronic medication of the patient 5) Transaminases raised above five times the upper limit of normal 6) Severe neutropenia (<500 cells / mm3) 7) Plateletpenia <50,000 / mm3 8) Sepsis (clinical suspicion of active infection at another level with a value on the qSOFA scale of two or more points) or septic shock (need for vasopressors to maintain a mean arterial pressure greater than or equal to 65 10 mmHg, with a lactate greater than 2 mmol / L, despite adequate volume replacement 9) Another active infection at any level 10) Complicated diverticulitis or intestinal perforation 11) Kidney failure with estimated glomerular filtration less than 30 mL / min 12) Liver failure (Child B onwards) 13) Previous use (during the acute process or as chronic medication for another reason) of medication with potential effect in this phase of the disease (Janus kinase inhibitors, interleukin-1 inhibitors, other immunosuppressants or immunomodulators that, in the investigator's judgment) could have an effect on the disease based on pathophysiological criteria or previous research or started up in this same period) 14) Be included in another clinical trial 15) Patients who, due to their current situation, their baseline situation or other aspects, in the opinion of the researcher, are not considered candidates to enter the study |
Embarazo y lactancia 2) Situación terminal o esperanza de vida inferior a 30 días a juicio del investigador 3) Alergia o intolerancia a alguno de los fármacos en estudio o a alguno de los excipientes de los preparados (p. ej polisorbato 80) 4) Interacción no tolerable de los fármacos del estudio con alguna medicación crónica imprescindible del paciente 5) Transaminasas elevadas por encima de cinco veces el límite superior de la normalidad 6) Neutropenia grave (<500 células/mm3) 7) Plaquetopenia <50000/mm3 8) Sepsis (sospecha clínica de infección activa a otro nivel con un valor en la escala qSOFA de dos o más puntos) o shock séptico (necesidad de vasopresores para mantener una presión arterial media mayor o igual de 65 10 mmHg, con un lactato de más de 2 mmol/L, pese a una reposición adecuada de volumen 9) Otra infección activa a cualquier nivel 10) Diverticulitis complicada o perforación intestinal 11) Insuficiencia renal con filtrado glomerular estimado inferior a 30 mL/min 12) Insuficiencia hepática (Child B en adelante) 13) Uso previo (durante el proceso agudo o como medicación crónica por otro motivo) de medicación con potencial efecto en esta fase de la enfermedad (inhibidores de la kinasa janus, inhibidores de la interleucina 1, otros inmunosupresores o inmunomoduladores que a juicio del investigador pudiesen tener efecto sobre la enfermedad basándose en criterios fisiopatológicos o en investigaciones previas o puestas en marcha en este mismo periodo) 14) Estar incluido en otro ensayo clínico 15) Pacientes que, por su situación actual, su situación basal o por otros aspectos, a juicio del investigador, no se consideren candidatos a entrar en el estudio |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Respiratory situation at 24 hours, 3 and 7 days based on PaO2 / FiO2 ratio that graduates respiratory distress from mild (200-300), moderate (100-200) and severe (<100). In addition, it will include: presence of dyspnea and grade according to the New York Health Association (NYHA) scale, presence of respiratory work and respiratory rate (FR). ii. PCR value, LDH, D-dimer, ferritin, IL-6 and total lymphocytes at 24 hours, 3 and 7 days. Each one is a quantitative variable. They will be measured as such and also qualitatively (worse, better) independently and together. A worsening of 3 of the 5 variables will be considered “worse”; “Better” if there is improvement in 3 out of 5. iii. Mechanical ventilation: qualitative variable (yes or no) iv. Combined variable of variables i and / or iii and / or in-hospital mortality |
- Situación respiratoria a las 24 horas, 3 y 7 días en base a cociente PaO2/FiO2 que gradúa el distrés respiratorio en leve (200-300), moderado (100-200) y grave (<100). - Situación de hiperactivación inmunológica: valor de la LDH, dímero D y ferritina a las 24 horas, 3 y 7 días. - Ventilación mecánica. - Variable combinada de las variables i, iii y mortalidad intrahospitalaria |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Quantitative variable that will be analyzed as qualitative (better, worse) based on whether there is a change in the previously described graduation. - Each one is a quantitative variable. They will be measured as such and also qualitatively (worse, better) independently and together. A worsening of 2 of the 3 variables will be considered “worse”; “Better” if there is improvement in 2 of the 3. - qualitative variable (yes or no) - respiratory worsening or need for mechanical ventilation or in-hospital death |
- Variable cuantitativa que se analizará como cualitativa (mejor, peor) en base a si existe un cambio en la graduación anteriormente descrita. - Cada una es variable cuantitativa. Se medirán como tal y también de manera cualitativa (peor, mejor) independientemente y en conjunto. Se considerará “peor” un empeoramiento de 2 de las 3 variables; “mejor” si hay mejoría en 2 de las 3. - variable cualitativa (si o no) - empeoramiento respiratorio o necesidad de ventilación mecánica o muerte intrahospitalaria |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
i Number of patients admitted to the ICU ii. Time to ICU admission (from the start of the trial and from the start of the symptoms) iii. Time to start of mechanical ventilation (from the start of the trial and from the start of the symptoms) iv. ICU admission time v. Total entry time saw. In-hospital mortality vii. Mortality at 30 and 60 days viii. Respiratory situation at 30 and 60 days according to pulse oximetric O2 saturation, respiratory rate and presence of dyspnea and NYHA grade ix. Documented in-hospital infections |
i. Número de pacientes que ingresan en la UCI ii. Tiempo hasta el ingreso en la UCI (desde el inicio del ensayo y desde el inicio del cuadro) iii. Tiempo hasta el inicio de la ventilación mecánica (desde el inicio del ensayo y desde el inicio del cuadro) iv. Tiempo del ingreso en UCI v. Tiempo total de ingreso vi. Mortalidad intrahospitalaria vii. Mortalidad a los 30 y 60 días viii. Situación respiratoria a los 30 y 60 días según saturación pulsioximétrica de O2, frecuencia respiratoria y presencia de disnea y grado NYHA ix. Infecciones intrahospitalarias documentadas |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
i Number of patients admitted to the ICU ii. Time to ICU admission (from the start of the trial and from the start of the symptoms) iii. Time to start of mechanical ventilation (from the start of the trial and from the start of the symptoms) iv. ICU admission time v. Total entry time saw. In-hospital mortality vii. Mortality at 30 and 60 days viii. Respiratory situation at 30 and 60 days according to pulse oximetric O2 saturation, respiratory rate and presence of dyspnea and NYHA grade ix. Documented in-hospital infections |
i Número de pacientes que ingresan en la UCI ii. Tiempo hasta el ingreso en la UCI (desde el inicio del ensayo y desde el inicio del cuadro) iii. Tiempo hasta el inicio de la ventilación mecánica (desde el inicio del ensayo y desde el inicio del cuadro) iv. Tiempo del ingreso en UCI v. Tiempo total de ingreso vi. Mortalidad intrahospitalaria vii. Mortalidad a los 30 y 60 días viii. Situación respiratoria a los 30 y 60 días según saturación pulsioximétrica de O2, frecuencia respiratoria y presencia de disnea y grado NYHA ix. Infecciones intrahospitalarias documentadas |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Follow-up will end on day +60 or until the patient's death, whichever comes first. He will be the last patient to make this visit. |
El seguimiento finalizará el día +60 o hasta el fallecimiento del paciente, lo primero que ocurra. Será el ultimo paciente que realice esta visita. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 20 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |