| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Prevention of thromboembolic events in hospitalised COVID-19 infected patients |
| Prévention d'événements thromboemboliques veineux chez les patients atteints de COVID19 hospitalisés |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Clots prevention (deep phlebitis, pulmonary embolism) in hospitalised COVID-19 infected patients |
| Prévention de la formation de caillots (phlébite profonde, embolie pulmonaire) chez les patients atteints de COVID19 hospitalisés |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10014523 |
| E.1.2 | Term | Embolism and thrombosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effectiveness, during the hospitalization, of low molecular weight heparin at increased doses prophylaxis weight-adjusted, compared with lower doses prophylaxis (intermediate or standard), on the onset of venous thromboembolism, causing death or not, in coronavirus 19 patients hospitalized in medical care units or intensive care units |
| Evaluer l’efficacité, pendant la durée de l’hospitalisation, d’une posologie d’HBPM augmentée ajustée au poids, comparativement à une posologie prophylactique plus faible (standard ou intermédiaire) sur la survenue d’un ETEV symptomatique, fatal ou non, chez des patients atteints de COVID-19 hospitalisés en service de médecine conventionnelle ou de soins intensifs/réanimation. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effectiveness of a weight-ajusted increased prophylactic dose of low molecular weight heparin, compared with a lower prophylactic dose, on :
1a. Major bleeding,
1b. Major and clinical relevant non-major bleeding,
2. Net clinical benefit corresponding to the association of venous thromboembolism and major bleeding
3a. Venous thrombosis at other sites than the primary outcome,
3b. Symptomatic arterial thrombosis
4. All-cause mortality
5. Primary outcome in predefined sub-groups (eg. renal function)
6. To identify variables associated with the risk of venous thromboembolism
|
Evaluer l’effet d’une posologie prophylactique d’HBPM augmentée ajustée au poids, comparativement à une posologie prophylactique plus faible, sur
1a. La survenue de complications hémorragiques majeures,
1b. La survenue de complications hémorragiques majeures et non majeures cliniquement significatives,
2. Le bénéfice clinique net associant les ETEV et les complications hémorragiques majeures,
3a. La survenue de thromboses veineuses d’autres sites que ceux visés par l’objectif principal (cf critères d’évaluation),
3b. La survenue d’événements thrombotiques artériels symptomatiques,
4. La survenue d’un décès toutes causes.
5. La survenue du critère de jugement principal dans des sous-groupes pré-définis (ex : lieu d’hospitalisation, fonction rénale…),
6- Identifier les facteurs associés au risque d’ETEV.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Adult
- Having been given an informed consent to participate or consent from relatives in case of vital emergency (patients not able to give a consent)
-Hospitalization for a acute respiratory COVID-19 infection probable or confirmed
-SARS-Cov-2 infection diagnosed by biology (positive PCR for COVID-19 on a nasophayngeal swab or any other saple and/or serological method) or by a composite criterium associating lung injury on imaging and clinical / biological symptoms suggestive of COVID-19 (eg : dyspnea, cough, fever, biological inflammatory syndrome, lymphopenia, elevated liver enzymes).
- Health Insurance Coverage
|
- Patient majeur
- Ayant donné son consentement ou pour qui a été obtenu un consentement d’un proche / personne de confiance le cas échéant ou inclusion en situation d’urgence vitale immédiate si applicable
- Hospitalisé pour la prise en charge d’une infection respiratoire aiguë au SARS-CoV-2 probable ou confirmée,
- Confirmation d’une infection à SARS-Cov-2 par biologie (méthode RT-PCR sur un écrouvillonage naso-pharyngé ou tout autre prélèvement et/ou méthode par sérologie) ou un critère composite associant une atteinte pulmonaire caractéristique à l'imagerie associé à un tableau clinico-biologique évocateur (ex : dyspnée, toux, fièvre, syndrome inflammatoire biologique, lymphopénie, élévation des enzymes hépatiques)
- Affiliation obligatoire à un régime de sécurité sociale |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
-End-stage kidney disease (glomerular filtration rate < 15 mL/min/1.73m²)
-Acute kidney failure KDIGO 3
-Having received at least 3 doses prophylaxis of low molecular weight heparin before the inclusion
-Therapeutic-dose of anticoagulant treatment for more than 24 hours, whatever the route or the drug prescribed for an other indication such as atrial fibrillation, thomboembolic venous disease needing an prolonged treatment, prosthetic heart valves, ...
-Iterative catheter-related thrombosis or thrombosis of an extracorporeal membrane oxygenation
- ECMO to be implemented within 24 hours.
-All contraindication to treatment with low molecular weight heparin
-High hemorrhagic risk: resistant systolic (> 180 mmHg) or diastolic (> 110 mmHg) hypertension during more than 12 hours or needing an intravenous treatment, recent (< 7j) major bleeding or non-resolved bleeding, coagulopathy (INR>2N ou ACT>2N), thrombocytopenia < 75 G/L, heparin-induced thrombocytopenia, contraindication to blood-derived products
-Lower limb Venous Doppler ultrasound not feasible (bilateral transfemoral amputation, or severe burns)
- Death expected within 48 hours
- Persons referred in articles L.1121-5 to L.1121-8 and L.1122-2 of the Public Health Code:
o Pregnant, parturient or breastfeeding woman;
o Person deprived of liberty for judicial or administrative decision;
o Person under psychiatric care;
o Minor person (non-emancipated);
o Adult person under legal protection (any form of public guardianship).
|
- insuffisance rénale terminale quelle que soit son ancienneté (débit de filtration glomérulaire < 15 mL/min/1.73m²),
- insuffisance rénale aigüe KDIGO 3,
- patient ayant reçu 3 doses ou plus de traitement par HBPM à dose prophylactique avant l’inclusion
- traitement anticoagulant à dose curative depuis plus de 24h quelle que soit la voie d’administration ou la molécule prescrite pour une autre indication telle que fibrillation atriale, maladie thrombo-embolique veineuse nécessitant une anticoagulation prolongée, valve mécanique cardiaque…
- Thromboses itératives de cathéter ou de filtre d’épuration extra-rénale
- ECMO devant être mis en place dans les 24h
- Toute contre-indication au traitement par HBPM
- Haut risque hémorragique : HTA non contrôlée systolique > 180 mmHg ou diastolique > 110 mmHg durant 12h ou plus nécessitant un traitement antihypertenseur intraveineux, hémorragie majeure récente < 7j ou non définitivement résolue, coagulopathie (INR>2N ou TCA>2N), thrombocytopénie < 75 G/L, thrombocytopénie induite par l’héparine, contre-indication aux produits dérivés du sang,
- Impossibilité de réaliser une échographie-doppler des veines des membres inférieurs (ex : amputation trans-fémorale bilatérale ou brûlures sévères)
- Décès attendu dans les 48 heurs
- Personnes visées aux articles L. 1121-5, L. 1121-7 et L1121-8 du code de la santé publique.
• Femme enceinte, parturiente ou allaitante,
• Personnes privée de liberté par une décision judiciaire ou administrative,
• Personne faisant l’objet de soins psychiatriques,
• Personne majeures faisant l’objet d’une mesure de protection légale (tutelle, curatelle, sauvegarde de justice) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the onset of a symptomatic venous thromboembolic event, during the hospitalization stay (and limited to D28 of hospitalization), as defined by a:
- Symptomatic deep venous thrombosis, whatever the site and confirmed by a compression ultrasonography or an abnormal computed tomography angiogram with venous opacification
or
- Symptomatic pulmonary embolism, confirmed by:
• a computed tomography angiogram,
• or a V/Q scan,
• or the presence, in a patient with a recent worsening dyspnea, of a deep venous thrombosis and/or a right ventricular dysfonction diagnosed by a transthoracic echocardiography in an unstable patients unable to benefit from a CT angiogram (2019 European Society of Cardiology Guidelines)
or
- Unexplained death when a pulmonary embolism cannot be excluded.
The primary endpoint is a composite measure of clinical events and/or survival, as recommended by the WHO guidelines on COVID-19 Therapeutic Trial Synopsis (february, 2020).
For each included patient, the onset of each event considered in the composite primary endpoint will be evaluated by a blinded independant endpoint adjudication committee. |
Le critère d’évaluation principal est la survenue d’un ETEV symptomatique, entre l’inclusion du patient et la fin de l’hospitalisation (28 jours maximum), défini par un événement parmi :
- Thrombose veineuse profonde (TVP) symptomatique quel que soit le site veineux et confirmée par une échographie veineuse de compression ou un angioscanner (temps tardif) anormal
ou
- Embolie pulmonaire symptomatique, confirmée par :
• un angioscanner thoracique spiralé,
• ou une scintigraphie pulmonaire de ventilation/perfusion,
• ou la présence, chez un patient présentant une dyspnée d’aggravation récente, d’une thrombose veineuse profonde et/ou d’une hypertension pulmonaire avec cœur pulmonaire aigu diagnostiquée à l’échocardiographie chez un patient pour lequel une imagerie en coupe est irréalisable (recommandations de l’European Society of Cardiology),
ou
- Décès inexpliqué pour lequel une EP ne peut être exclue.
Il s’agit bien d’un critère composite associant différents paramètres cliniques et/ou la survie, tel que recommandé par l’OMS
La survenue (ou non) chez chaque patient inclus des événements correspondant au critère d’évaluation principal sera revue à l’aveugle du bras de randomisation par un comité d’adjudication indépendant
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Between the trial inclusion and the hospitalization discharge (with a limitation of 28 days of hospitalization)
|
| Entre l'inclusion et la fin d'hospitalisation du patient (28 jours maximum) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1a. The onset of a major bleeding as defined by the International Society on Thrombosis and Haemostasis:
• Bleeding causing a fall in hemoglobin level ≥ 2 g/dL or needing a transfusion (whole blood or red cells) ≥ 2 units, and/or
• a bleeding in a critical area or organ such as intracranial, intraspinal, intraocular, retroperitoneal, intra-articular or pericardial, or intramuscular with compartment syndrome, and/or
• fatal bleeding.
2d. The onset of a clinically-relevant non major bleeding as defined by the International Society on Thrombosis and Haemostasis as any sign or symptom of hemorrhage (e.g., more bleeding than would be expected for a clinical circumstance, including bleeding found by imaging alone) that does not fit the criteria for the ISTH definition of major bleeding but does meet at least one of the following criteria:
• requiring medical intervention by a healthcare professional, and/or
• needing a temporary cessation of the study treatment, and/or
• causing discomfort for the patient such as pain.
The clinically-relevant non major bleeding may be : macroscopic haematuria, gastrointestinal bleeding, hemoptysis, muscle hematoma, spontaneous subcutaneous hematoma > 25 cm2 or provoked subcutaneous hematoma > 100 cm2, multiple source bleeding, hematoma / bleeding from other site.
2. The net clinical benefit defined as composite criterium associating venous thromboembolism and major bleeding
3a. The onset of venous thrombosis at other sites than the primary outcome:
• superficial venous thrombosis, and/or
• venous central catheter-related thrombosis/PiCC-line/Midline, and/or
• thombosis of an extracorporeal dialysis circuit (diagnosed by a dysfunction of the circuit), and/or
• thrombosis of an extracorporeal membrane oxygenation (diagnosed by a dysfunction of the circuit)
• deep vein thrombosis in other sites (eg. upper limb, splanchnic vein thrombosis, cerebral thrombophlebitis)
These thromboses must be confirmed by a reference gold standard test according to most recent guidelines.
3b. The onset of symptomatic arterial thrombosis, whatever the arterial site:
• stroke, and/or
• acute coronary syndrome, and/or
• acute mesenteric ischemia, and/or
• other arterial thrombosis on other sites (eg. splanchnic arterial or peripheral arteries).
These thromboses must be confirmed by a reference gold standard test according to most recent guidelines.
4. All-cause mortality.
5. Same outcome as the primary outcome
6. Variables associated with the occurrence of venous thromboembolism that will be recorded are: age, gender, cardiovascular risk factors, past medical history, treatments, clinical characteristics, laboratory parameters recorded during patient management.
The occurrence (or not) of the secondary outcomes in each included patient will be reviewed blindly of the randomization arm by an independent adjudication committee.
|
1a. Survenue d’une complication hémorragique majeure définie par l’International Society on Thrombosis and Haemostasis comme :
• une chute de l’hémoglobine ≥ 2 g/dL ou nécessitant la transfusion de ≥ 2 culots globulaires, et/ou
• un saignement dans une zône/organe critique tel que : intra-crânien, ou intra-médullaire, ou intra-oculaire, ou rétro-péritonéal, ou intra-articulaire, ou péricardique, ou intra-musculaire avec syndrome des loges, et/ou
• causant le décès.
1b. Survenue d’une complication hémorragique majeure et d’une complication hémorragique non majeure cliniquement significative comme définie par l’International Society on Thrombosis and Haemostasis comme :
• nécessitant une intervention par un médecin, une augmentation des soins et/ou
• nécessitant une interruption temporaire du médicament à l’étude et/ou
• entraînant un inconfort comme la douleur
Les hémorragies répondant à ce critère sont : Hématurie macroscopique soit spontanée soit durant plus de 24h après un geste invasif des voies urinaires, hémorragie digestive, hémoptysie, hématome intra-musculaire, hématome sous-cutané de taille supérieure à 25 cm² si spontané ou supérieure à 100 cm² si provoquée, sources multiples de saignements, hématome/hémorragie sur un autre site.
2. ETEV associés aux complications hémorragiques majeures
3a. La survenue de thromboses veineuses d’autres sites que ceux visés par l’objectif principal (cf critères d’évaluation), confirmées par des examens objectifs recommandés (Ex : échographie ou angioscanner) :
• thrombose veineuse superficielle, et/ou
• thrombose de cathéter veineux/PiCC-line/Midline, et/ou
• thrombose de circuit de dialyse (diagnostiquée suite à une dysfonction du circuit) si la survenue d’une insuffisance rénale aigüe nécessite le recours à l’épuration extra-rénale, et/ou
• thrombose de circuit d’ECMO (diagnostiquée suite à une dysfonction du circuit) et/ou
• thrombose veineuse profonde d’un autre site que ceux décrits précédemment (Ex : veine d’un membre supérieur, veine splanchnique, thrombophlébite cérébrale…).
Ces thromboses devront être confirmées par un examen de référence selon les recommandations en vigueur.
3b. Survenue de thromboses artérielles symptomatiques quel que soit le site artériel confirmées par des examens objectifs recommandés (Ex : IRM ou scanner encéphalique, angioscanner, échographie artérielle, ECG/troponines) :
• accident vasculaire cérébral, et/ou
• syndrome coronaire aigu, et/ou
• ischémie mésentérique, et/ou
• thrombose artérielle d’un autre site (Ex : artère splanchnique, artères périphériques…)
Ces thromboses devront être confirmées par un examen de référence selon les recommandations en vigueur.
4. Décès quelle que soit la cause.
5. Même critère que le critère de jugement principal
6. Les facteurs potentiellement associés à la survenue d’ETEV qui seront étudiés sont l’âge, le genre, les facteurs de risque cardiovasculaire, les antécédents médicaux et chirurgicaux, les traitements, les caractéristiques cliniques, les paramètres biologiques recueillis dans le cadre des soins et la nécessité d’un séjour en soins/intensifs-réanimation.
La survenue (ou non) chez chaque patient inclus des événements correspondant aux critères d’évaluation secondaires sera revue à l’aveugle du bras de randomisation par un comité d’adjudication indépendant
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Between the trial inclusion and the hospitalization discharge (with a limitation of 28 days of hospitalization) |
| Entre l'inclusion et la fin d'hospitalisation du patient (28 jours maximum) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
Print
