E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hemophilia A is a bleeding disorder that slows the blood clotting process |
L'emofilia A è una malattia emorragica che rallenta il processo di coagulazione del sangue |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10053753 |
E.1.2 | Term | Hemophilia A without inhibitors |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Main objectives: • To evaluate the efficacy of emicizumab • To evaluate the safety of emicizumab • To characterize the emicizumab pharmacokinetic (PK) profile • To investigate the effect of emicizumab on pharmacodynamics (PD) parameters • To evaluate the immune response to treatment
|
Obbiettivi principali: -valutare l’efficacia di emicizumab -valutare la sicurezza di emicizumab -caratterizzare il profilo PK di emicizumab -esaminare l’effetto di emicizumab su parametri farmacodinamici (PD) -valutare la risposta immunitaria al trattamento |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Not applicable |
Non applicabile |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria: • Age from birth to <= 12 months at time of informed consent • Body weight >= 3 kg at time of informed consent • Mandatory receipt of vitamin K prophylaxis according to local standard practice • Diagnosis of severe congenital hemophilia A (intrinsic FVIII level < 1%) • A negative test for FVIII inhibitor (i.e., < 0.6 Bethesda units [BU]/mL) locally assessed during the 2-week screening period for all patients • For PUPs or MTPs, up to 5 days of exposure with hemophilia-related treatments, such as plasma-derived FVIII, recombinant FVIII, fresh frozen plasma, cryoprecipitate, or whole blood products • Documentation of the details of the hemophilia-related treatments received since birth • Documentation of the details of the bleeding episodes since birth • For patients from birth to < 3 months of age at the time of study entry: no evidence of active ICH, as confirmed by a negative cranial ultrasound at screening irrespective of delivery mode • Adequate hematologic, hepatic, and renal function
|
Criteri di inclusione: -Età compresa tra zero e 12 mesi al momento del consenso informato -Peso corporeo >= 3 kg al momento del consenso informato -Somministrazione obbligatoria di una profilassi con vitamina K secondo la pratica standard locale -Diagnosi di emofilia A congenita severa (livello intrinseco di FVIII < 1%) -Test negativo per gli inibitori di FVIII (ossia < 0,6 unità Bethesda [BU]/ml) valutato localmente durante il periodo di screening di 2 settimane per tutti i pazienti -Per PUP o MTP, fino a 5 giorni di esposizione a trattamenti correlati all’emofilia, come FVIII plasma-derivato, FVIII ricombinante, plasma fresco congelato, crioprecipitato o prodotti a base di sangue intero -Documentazione delle informazioni relative ai trattamenti correlati all’emofilia somministrati dalla nascita -Per i pazienti di età compresa tra zero e 3 mesi al momento dell’ingresso nello studio: nessuna evidenza di emorragia intracranica (ICH) attiva, confermata da un’ecografia del cranio negativa allo screening indipendentemente dalla modalità di esecuzione -Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria • Inherited or acquired bleeding disorder other than severe hemophilia A • Use of systemic immunomodulators (e.g., interferon) at enrollment or planned use during the study • Receipt of any of the following: – An investigational drug to treat or reduce the risk of hemophilic bleeds within 5 drug-elimination half-lives of last drug administration – A non-hemophilia-related investigational drug within the last 30 days or 5 drug-elimination half-lives, whichever is shorter – An investigational drug concurrently • Current active severe bleed, such as ICH • Planned surgery during the study • History of clinically significant hypersensitivity associated with monoclonal antibody therapies or components of the emicizumab injection • Previous or current treatment for thromboembolic disease or signs of thromboembolic disease • Any hereditary or acquired maternal condition that may predispose the patient to thrombotic events • Other diseases (e.g., certain autoimmune diseases) that may increase risk of bleeding or thrombosis • Known infection with HIV, hepatitis B virus, or hepatitis C virus • Serious infection requiring antibiotics or antiviral treatments within 14 days prior to screening • Concurrent disease, treatment, abnormality in clinical laboratory tests, vital signs measurements, or physical examination findings that could interfere with the conduct of the study or that would, in the opinion of the investigator or Sponsor, preclude the patient’s safe participation in and completion of the study or interpretation of the study results • Unwillingness of the parent or caregiver to allow receipt of blood or blood products, or any standard-of-care treatment for a life-threatening condition • Any other medical, social, or other condition that may prevent adequate compliance with the study protocol in the opinion of the investigator |
-Disturbo emorragico ereditario o acquisito diverso dall’emofilia A severa. -Uso di immunomodulatori sistemici (per es. interferone) all’arruolamento o uso previsto durante lo studio. -Somministrazione di uno qualsiasi dei seguenti farmaci: – Farmaco sperimentale per trattare o ridurre il rischio di sanguinamenti emofilici entro 5 emivite di eliminazione del farmaco dall’ultima somministrazione del farmaco. – Farmaco sperimentale non correlato all’emofilia negli ultimi 30 giorni o, se di durata inferiore, entro 5 emivite di eliminazione del farmaco. – Farmaco sperimentale concomitante. -Sanguinamento severo attivo in corso, per esempio ICH. -Intervento chirurgico programmato durante lo studio -Anamnesi positiva per ipersensibilità clinicamente significativa o malattia tromboembolica -Qualsiasi condizione materna ereditaria o acquisita che potrebbe predisporre il paziente a eventi trombotici -Altre malattie (per es. alcune malattie autoimmuni) che potrebbero aumentare il rischio di sanguinamento o trombosi. -Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), virus dell’epatite B o virus dell’epatite C. -Infezione grave necessitante di antibiotici o trattamenti antivirali nei 14 giorni precedenti lo screening. -Malattia concomitante, trattamento, anomalia negli esami clinici di laboratorio, misurazioni dei segni vitali od obiettività che potrebbero interferire con la conduzione dello studio o che, secondo il parere dello sperimentatore o del promotore, impedirebbero al paziente di partecipare a e completare lo studio in sicurezza o precluderebbero l’interpretazione dei risultati dello studio. -Riluttanza del genitore o del caregiver a permettere la somministrazione di sangue o prodotti ematici oppure di trattamenti standard per una condizione potenzialmente letale. -Qualsiasi altra condizione medica, sociale o di diversa natura che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe impedire un adeguato rispetto del protocollo dello studio. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary endpoints: 1. Number of treated bleeds over time 2. Number of all bleeds over time 3. Number of treated spontaneous bleeds over time 4. Number of treated joint bleeds over time 5. Joint health, as assessed through use of the Hemophilia Joint Health Score (HJHS) and magnetic resonance imaging (MRI) score of specific joints at specified timepoints only during the 7-year LTFU period 6. Incidence and severity of adverse events, with severity determined according to WHO Toxicity Grading Scale 7. Incidence of thromboembolic events 8. Incidence of thrombotic microangiopathy (TMA) 9. Change from baseline in physical examination findings 10. Change from baseline in vital signs 11. Incidence of laboratory abnormalities 12. Incidence and severity of injection-site reactions 13. Incidence of adverse events leading to drug discontinuation 14. Incidence of severe hypersensitivity, anaphylaxis, and anaphylactoid events 15. Plasma trough concentrations (Ctrough) of emicizumab prior to study drug administration 16. aPTT levels prior to study drug administration 17. Thrombin generation (TG) prior to study drug administration 18. Reported FVIII activity prior to study drug administration 19. FIX antigen and FX antigen (emicizumab substrates) levels prior to study drug administration
|
1.Numero di sanguinamenti trattati nel corso del tempo 2.Numero di tutti i sanguinamenti nel corso del tempo 3.Numero di sanguinamenti spontanei trattati nel corso del tempo 4.Numero di sanguinamenti articolari trattati nel corso del tempo 5.Salute articolare in funzione dell’Hemophilia Joint Health Score (HJHS) e del punteggio alla risonanza magnetica (RM) di determinate articolazioni a specifici timepoint solo durante il periodo LTFU di 7 anni. 6.Incidenza e severità degli eventi avversi, con severità stabilita secondo la scala di classificazione della tossicità dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS). 7.Incidenza di eventi tromboembolici. 8.Incidenza di microangiopatia trombotica (TMA). 9. Variazione delle obiettività rispetto al basale. 10. Variazione dei segni vitali rispetto al basale. 11. Incidenza di anomalie di laboratorio. 12.Incidenza e severità delle reazioni in corrispondenza della sede di iniezione. 13. Incidenza di eventi avversi comportanti l’interruzione del trattamento con il farmaco. 14. Incidenza di eventi di ipersensibilità, anafilassi e anafilattoidi. 15.Concentrazioni plasmatiche di valle (Ctrough) di emicizumab prima della somministrazione del farmaco in studio 16.Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) prima della somministrazione del farmaco in studio 17. Generazione di trombina (TG) prima della somministrazione del farmaco in studio 18.L’attività riferita di FVIII prima della somministrazione del farmaco in studio 19.Livelli di antigene del fattore IX (FIX) e di antigene del fattore X (FX) (substrati di emicizumab) prima della somministrazione del farmaco in studio |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-8. Up to 8 years 9-10. Baseline (Day 1) to 8 years 11-14. Up to 8 years 15-19. Every 2 weeks during Weeks 1-9 and every 4 weeks during Weeks 13-53
|
1-8. Fino a 8 anni 9-10. Basale (giorno 1) a 8 anni 11-14. Fino a 8 anni 15-19. Ogni 2 settimane durante le settimane 1-9 e ogni 4 settimane durante le settimane 13-53 |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Not applicable |
non applicabile |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Not applicable |
non applicabile |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Immunogenecity, Biomarkers, Health Status Utility |
Immunogenicità, biomarcatori, utilità per lo stato di salute |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
Israel |
South Africa |
Turkey |
United States |
Austria |
Belgium |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
ultima visita dell'ultimo soggetto |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |