E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
COVID-19-associated disease |
maladie COVID-19 |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
COVID-19-associated disease |
maladie COVID-19 |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluate the therapeutic efficacy of anakinra or tocilizumab alone or in combination with ruxolitinib in severe (2b and 3) forms of COVID-19.
The primary outcome criteria is ventilation free days at D28 (VFD28). |
Evaluer l’efficacité thérapeutique de l’anakinra ou du tocilizumab seuls ou associés au ruxolitinib dans les formes graves (2b et 3) de la maladie liée au COVID-19 sur l'augmentation du nombre de jours sans ventilation mécanique, évaluée à J28. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate the therapeutic efficacy of anakinra or tocilizumab alone or in combination with ruxolitinib in severe (2b and 3) forms of COVID-19 on:
Number of patients admitted in ICU (for stage 2b)
Number of days in ICU (for stage 3)
Death at D28 for all patients
Number of days in hospital
Time to oxygenation weaning
Visceral insufficiency improvement (SOFA score)
Number of days without fever at D7 (without antipyretics for 48h)
No increase in the number of bacteriamia or fungemia
Time to improvement of biological inflammatory markers (C reactive protein, fibrinogen, ferritinemia)
Time to improvement of biological markers (blood cells counts, creatininemia, transaminases, LDH, gGT, coagulation tests)
Improvement of blood cytokine concentrations and NLRP3 constituents
Blood concentrations of tocilizumab and search for acquired circulating anti-tocilizumab inhibitory antibodies
Lung tomodensitometry and lung ventilation capacity evaluation at D90 after hospitalization exit
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Evaluer l’efficacité thérapeutique de l’anakinra ou du tocilizumab seuls ou associés au ruxolitinib dans les formes graves (2b et 3) de la maladie liée au COVID19 sur:
Nombre d’admission en réanimation
Nombre de jours en réanimation
Mortalité à J28
Nombre de jours d’hospitalisation
Amélioration des défaillances d’organe (score SOFA)
Délai de sevrage de l’oxygénothérapie
Nombre de jour sans fièvre à J7
Pas d'augmentation du nombre des bactériémies ou fongémies
Temps de normalisation des marqueurs inflammatoires biologiques (protéine C réactive, fibrinogène, ferritinémie)
Temps de normalisation des marqueurs biologiques (NFS, créatininémie, transaminases, LDH, gammagt, TP, TCA)
Dosage des taux sérique de tocilizumab et recherche d’anticorps neutralisants anti-tocilizumab
Normalisation des concentrations sériques de cytokines inflammatoires et des constituants sériques de NLRP-3
Evaluation des images pulmonaires scanographiques et des explorations fonctionnelles respiratoires |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
-Patients older than 18 and younger than 75, potentially eligible for admission in ICU
-with proven infection with COVID19, using at least one positive pharyngeal polymerase chain reaction (PCR) test
-COVID19 infection at stage 2b or 3
-Ability to provide informed consent signed by study patient or legally acceptable representative
1/ Stage 2b: hypoxemia necessitating oxygen therapy>5l/min in order to maintain SpO2>94% (in conventional hospitalization unit or ICU) and CRP>150 mg/l
2/ Stage 3: Moderate or severe ARDS necessitating invasive mechanical ventilation with a PaO2/FiO2<200 during more than 24hours
3/Etremely severe stage 3:
a) very severe ARDS defined by invasive mechanical ventilation and requirement for veno-venous extracorporeal membrane oxygenation (ECMO)
b) or ARDS associated with at least on the following:
-Shock with requirement for continuous IV adrenalin infusion>3mg/h
-Myocarditis with cardiogenic shock
-Oligo-anuric acute renal insufficiency or requirement for extrarenal epuration
-Hemophagocytic syndrome associated with blood cytopenia or hyperferritinemia>5000 micrograms/l
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-Patients âgés de plus de 18 ans et moins de 75 ans, éligibles pour une hospitalisation en réanimation
-infection à COVID19 documentée par au moins un test de PCR positif dans le prélèvement pharyngé
-infection à COVID-19 en stade 2b ou 3 selon les définitions sous-citées
-ayant signé eux-mêmes ou leur personne de confiance, un consentement pour participer à l’étude
1) Stade 2b : Hypoxémie justifiant une oxygénothérapie conventionnelle ≥ 5L/min pour maintenir une SpO2 > 94% (patient en service conventionnel ou en réanimation) associé à un syndrome inflammatoire biologique marqué (CRP>150 mg/l).
2) Stade 3 : SDRA modéré ou sévère défini par un patient justifiant une ventilation mécanique invasive avec un rapport PaO2/FiO2 < 200 pendant plus de 24h.
3) stade 3 évolué
a) SDRA sévère défini par une ventilation mécanique invasive et la nécessité d’un recours à l’ECMO veino-veineuse.
b)Ou SDRA associé à au moins une autre défaillance d’organe parmi :
- Un état de choc justifiant de la noradrénaline > 3 mg/h
- Une myocardite compliquée d’un état de choc cardiogénique
- Une insuffisance rénale aigue oligo-anurique ou justifiant le recours à l’épuration extra-rénale
- Un syndrome hémophagocytaire associée à une cytopénie périphérique et/ou hyperferritinémie > 5000 microg/L
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E.4 | Principal exclusion criteria |
-Patients younger than 18 or older than 75
-non-eligible for ICU
-Patients without legal rights
-No personal or familial consent
-Ongoing pregnancy
-Patient being treated for Anakinra, tocilizumab, or ruxolitinib for an underlying condition.
- Patient already included in another therapeutic trial to modulate inflammation
-Uncontrolled bacterial or fungal infection
-Hypersensitivity to anakinra
-Hypersensitivity to tocilizumab
- hypersensitivity to ruxolitinib
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- Patients mineurs ou d’âge supérieur à 75 ans
- non éligibles pour une admission en réanimation
- Patients privés de droits ou de liberté
- Patient ou personne de confiance refusant de signer le consentement
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Infections bactériennes ou mycotiques non contrôlées
- Patient déjà inclus dans un autre essai thérapeutique visant à moduler l’inflammation
- Patient en cours de traitement pour Anakinra, tocilizumab, ou ruxolitinib dans le cadre d’une pathologie sous-jacente.
-Hypersensibilité à l’anakinra
-Hypersensibilité au tocilizumab
- hypersensibilité au ruxolitinib
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
ventilation free days at D28 (VFD28) (an increase of 5 days VFD28 is expected) |
nombre de jours vivant sans ventilation mécanique à J28 (VFD28) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Number of patients admitted in ICU (for stage 2b)
-Number of days in ICU (for stage 3)
-Death at D28 for all patients
-Number of days in hospital
-Visceral insufficiency improvement (SOFA score)
-Number of days without fever at D7 (without antipyretics for 48h)
-No increase in the number of bacterial or fungal sepsis
-Biological parameters
-Immunological parameters
-Lung tomodensitometry and ventilation capacity
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-Nombre d’admission en réanimation (patients inclus au stade 2b)
-Nombre de jours en réanimation (patients pris en charge en réanimation)
-Mortalité à J28
-Nombre de jours totaux d’hospitalisation
-Amélioration des défaillances d’organe (score SOFA)
-Délai de sevrage de l’oxygénothérapie
-Nombre de jour sans fièvre à J7 (sans antipyrétiques pendant 48h)
-Nombre de bactériémies, fongémies, pneumopathies nosocomiales et infections urinaires nosocomiales
-Temps de normalisation des marqueurs inflammatoires biologiques (protéine C réactive, fibrinogène, ferritinémie) avec évaluation à J1 (1er jour du traitement par biothérapie), J2, J3, J5, J7, J10, J15, J20 et J28.
-Temps de normalisation des marqueurs biologiques (NFS, créatininémie, transaminases, LDH, gamma GT, TP, TCA) évalués à J1, J2, J3, J5, J7, J10, J15, J20 et J28.
-Dosage des taux sérique de tocilizumab et recherche d’anticorps neutralisants anti-tocilizumab à J2, J3 et J20.
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
prise en charge habituelle |
standart of care |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |