Clinical Trial Results:
A Phase IIIB, Single Arm, Multicenter Study of Atezolizumab (Tecentriq) in Combination With Bevacizumab to Investigate Safety and Efficacy in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma Not Previously Treated With Systemic Therapy-AMETHISTA
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Summary
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EudraCT number |
2020-001973-66 |
Trial protocol |
IT |
Global end of trial date |
13 Aug 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
27 Aug 2025
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First version publication date |
27 Aug 2025
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ML42243
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04487067 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH-4058
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Public contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
26 May 2025
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
13 Aug 2024
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary purpose of this study was to evaluate the safety of atezolizumab in combination with bevacizumab in terms of bleeding/haemorrhage in participants with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) who received no prior systemic treatment.
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Protection of trial subjects |
All study subjects were required to read and sign an Informed Consent Form (ICF).
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
25 Aug 2020
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
44 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 152
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Worldwide total number of subjects |
152
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EEA total number of subjects |
152
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
60
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From 65 to 84 years |
87
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85 years and over |
5
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 152 participants with unresectable HCC and no prior systemic treatment took part in the study at 21 investigative sites in Italy from 25 August 2020 to 13 August 2024. | ||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Participants received atezolizumab in combination with bevacizumab until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit as determined by the investigator. Of the 152 participants enrolled, three participants did not receive any treatment. | ||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Atezolizumab + Bevacizumab | ||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received atezolizumab, 1200 milligrams (mg) as intravenous (IV) infusion, along with bevacizumab, 15 milligrams/kilogram (mg/kg), also as IV infusion, every 3 weeks (Q3W) on Day 1 of each 21-day cycle until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit as determined by the investigator. | ||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
RO4876646
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Other name |
Avastin
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Bevacizumab, 15 mg/kg, IV, was administered Q3W on Day 1 of each 21-day cycle.
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Investigational medicinal product name |
Atezolizumab
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Investigational medicinal product code |
RO5541267
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Other name |
Tecentriq
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Atezolizumab, 1200 mg, IV, was administered Q3W on Day 1 of each 21-day cycle.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Atezolizumab + Bevacizumab
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Reporting group description |
Participants received atezolizumab, 1200 milligrams (mg) as intravenous (IV) infusion, along with bevacizumab, 15 milligrams/kilogram (mg/kg), also as IV infusion, every 3 weeks (Q3W) on Day 1 of each 21-day cycle until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit as determined by the investigator. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Atezolizumab + Bevacizumab
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Reporting group description |
Participants received atezolizumab, 1200 milligrams (mg) as intravenous (IV) infusion, along with bevacizumab, 15 milligrams/kilogram (mg/kg), also as IV infusion, every 3 weeks (Q3W) on Day 1 of each 21-day cycle until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit as determined by the investigator. | ||
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End point title |
Number of Participants With Grade 3-5 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0 (NCI CTCAE v5.0) Bleeding/Haemorrhage [1] | ||||||||||||
End point description |
An adverse event (AE) was any untoward medical occurrence in a clinical investigation participant administered a pharmaceutical product, regardless of causal attribution. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal product. Severity of AEs was graded using NCI CTCAE v5.0. Grade 3=Severe/medically significant but not immediately life-threatening, hospitalization/prolongation of hospitalization indicated; disabling; limiting self-care activities of daily living; Grade 4=Life-threatening consequences, urgent intervention indicated; Grade 5=Death related to AE. Safety analysis population included all enrolled participants who had at least one full or partial administration of atezolizumab plus bevacizumab.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to approximately 47.6 months
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analysis for the end point. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Objective Response Rate (ORR) | ||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of participants with complete or partial response (CR or PR), as determined by the investigator according to RECIST v1.1. CR was defined as disappearance of all target lesions or any pathological lymph nodes must have reduction in short axis to < 10 mm. PR was defined as at least a 30% decrease in the SOD of all target lesions, taking as reference the baseline SOD, in the absence of CR. ITT population included all participants who signed the ICF and were enrolled in the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 47.6 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Progression-free Survival (PFS) | ||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from initiation of study treatment to the first occurrence of disease progression (PD) or death from any cause (whichever occurs first), as determined by the investigator according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST v1.1). PD was defined as at least a 20% increase in the sum of diameters (SOD) of target lesions, taking as reference the smallest SOD at prior timepoints (including baseline). In addition to the relative increase of 20%, the SOD must also demonstrate an absolute increase of ≥ 5 millimeters (mm). Participants alive and without any PD were censored at the last assessment date. K-M method was used to estimate the PFS. ITT population included all participants who signed the ICF and were enrolled in the study. Number analyzed is the number of participants with data available for analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 47.6 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Time to Progression (TTP) | ||||||||
End point description |
TTP was defined as the time from initiation of study treatment to the first occurrence of PD, as determined by the investigator according to RECIST v1.1. PD was defined as at least a 20% increase in the SOD of target lesions, taking as reference the smallest SOD at prior timepoints (including baseline). In addition to the relative increase of 20%, the SOD must also demonstrate an absolute increase of ≥ 5 mm. Participants without any PD were censored at the last assessment date. K-M method was used to estimate the TTP. ITT population included all participants who signed the ICF and were enrolled in the study. Number analyzed is the number of participants with data available for analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 47.6 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Number of Participants With Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs) | ||||||
End point description |
An AE was any untoward medical occurrence in a clinical investigation participant administered a pharmaceutical product, regardless of causal attribution. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal product. TEAEs are defined as AEs with onset date on or after the start of the first study treatment component. Safety analysis population included all enrolled participants who had at least one full or partial administration of atezolizumab plus bevacizumab. Number of participants with any TEAEs are reported here.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 47.6 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||
End point description |
OS was defined as the time from initiation of study treatment to death from any cause. Kaplan-Meier (K-M) method was used to estimate the OS. ITT population included all participants who signed the ICF and were enrolled in the study. Number analyzed is the number of participants with data available for analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 47.6 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Number of Participants Reporting Severe Symptoms in Patient-Reported Outcomes of the Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE) Questionnaire | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Participants self-reported symptomatic AEs using PRO-CTCAE, a validated item bank used to characterize presence, frequency of occurrence, severity, &/or degree of interference with daily function of 78 patient-reportable symptomatic treatment toxicities. PRO-CTCAE contains questions that are rated either dichotomously (for determination of presence vs. absence)/ on a 5-point Likert scale (for determination of frequency of occurrence,severity,& interference with daily function). Treatment toxicities can occur with observable signs (e.g.,vomiting)/ non-observable symptoms (e.g.,nausea). Subset of 14 symptoms most applicable to current treatments were selected for this study. Symptoms were selected based on toxicities associated with drug's class, mechanism of action, or mode of administration, & toxicities reported with drug in another indication. Participants reporting severe symptoms per the PRO-CTCAE questionnaire on Day 1 of each cycle is reported here. Safety analysis population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Cycle 1 Day 1 to Cycle 63 Day 1 (1 Cycle = 21 days)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Duration of Response (DOR) | ||||||||
End point description |
DOR was defined as the time from the first occurrence of a documented objective response (CR or PR) to PD or death from any cause (whichever occurs first), as determined by the investigator according to RECIST v1.1. CR=disappearance of all target lesions or any pathological lymph nodes must have reduction in short axis to < 10 mm. PR=at least a 30% decrease in the SOD of all target lesions, taking as reference the baseline SOD, in the absence of CR. PD was defined as at least a 20% increase in the SOD of target lesions, taking as reference the smallest SOD at prior timepoints (including baseline). In addition to the relative increase of 20%, the SOD must also demonstrate an absolute increase of ≥ 5 mm. Participants who were alive and without any PD were censored at the last assessment date. K-M method was used to estimate the DOR. ITT population included all participants who signed the ICF and were enrolled in the study. Number analyzed is the number of participants with CR or PR.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 47.6 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Post-progression Survival (PPS) | ||||||||
End point description |
PPS was defined as the time from the first occurrence of PD as determined by the investigator according to RECIST v1.1 to death from any cause. PD was defined as at least a 20% increase in the SOD of target lesions, taking as reference the smallest SOD at prior timepoints (including baseline). In addition to the relative increase of 20%, the SOD must also demonstrate an absolute increase of ≥ 5 mm. Participants who were alive were censored at the last assessment date. K-M method was used to estimate the PPS. ITT population included all participants who signed the ICF and were enrolled in the study. Number analyzed is the number of participants with a progressive disease.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 47.6 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Number of Participants Reporting Very Severe Symptoms in PRO-CTCAE Questionnaire | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Participants self-reported symptomatic AEs using PRO-CTCAE, a validated item bank used to characterize presence, frequency of occurrence, severity, &/or degree of interference with daily function of 78 patient-reportable symptomatic treatment toxicities. PRO-CTCAE contains questions that are rated either dichotomously (for determination of presence vs. absence)/ on a 5-point Likert scale (for determination of frequency of occurrence,severity & interference with daily function). Treatment toxicities can occur with observable signs (e.g.vomiting)/ non-observable symptoms (e.g.nausea). Subset of 14 symptoms most applicable to current treatments were selected for this study. Symptoms were selected based on toxicities associated with drug's class, mechanism of action/ mode of administration, & toxicities reported with drug in another indication. Participants reporting very severe symptoms per the PRO-CTCAE questionnaire on Day 1 of each cycle is reported here. Safety analysis population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Cycle 1 Day 1 to Cycle 63 Day 1 (1 Cycle = 21 days)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Other AEs: Up to approximately 44 months
SAEs and All-cause Mortality: Up to approximately 47.6 months
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Adverse event reporting additional description |
Safety analysis population included all enrolled participants who had at least one full or partial administration of atezolizumab plus bevacizumab.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
27.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Atezolizumab + Bevacizumab
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Reporting group description |
Participants received atezolizumab, 1200 mg as IV infusion, along with bevacizumab, 15 mg/kg, also as IV infusion, Q3W on Day 1 of each 21-day cycle until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit as determined by the investigator. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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18 Mar 2021 |
The following changes were made as per amendment 1: The number of sites were updated to comply with the actual number of
investigational sites (21); The inclusion criterion on contraception was modified for better clarity; The option of ‘any severe infection that in the opinion of the investigator could impact
participant’s safety’ was added to the list of types of infections that require the exclusion of the participant from the study; Co-infection with hepatitis B virus (HBV) and hepatitis D viral infection was added as an exclusion criterion; Further specifications on exclusion due to anticoagulants or thrombolytic agents were added for better clarity. |
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13 Dec 2021 |
The following changes were made as per amendment 2: The second interim analysis, which was planned; A specification that live, attenuated vaccines are not permitted was added for better clarity; Specification on evaluation of post-progression tumor changes and on use of radiopharmaceutical products was added for better clarity; The RECIST v1.1 criteria for overall response at a single time point was modified to reflect the latest updated RECIST criteria. |
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11 Jan 2022 |
The following changes were made as per amendment 3: A specification on childbearing potential was added for better clarity; Specification on evaluation of post-progression tumor changes and on use of radiopharmaceutical products was added for better clarity. |
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15 Feb 2023 |
The following changes was made as per amendment 4: The list of identified risks for atezolizumab was revised to include pericardial disorders, facial paresis, and myelitis; The AE management guidelines had been updated to align with the Atezolizumab Investigator’s Brochure, Version 19 and the Atezolizumab Investigator’s Brochure Version 19, Addendum 1 and 2. |
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11 Jan 2024 |
The following change was made as per amendment 5: The Risks Associated with Atezolizumab and Guidelines for Management of AEs Associated with Atezolizumab was updated to align with the Atezolizumab Investigator’s Brochure, Version 20. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
