| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Parkinson's disease dyskinesia |
| Le Discinesie nella malattia di Parkinson |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Parkinson's disease dyskinesia refers to a group of involuntary movement disorders. Dyskinesia can be anything from a slight tremor of the hands to an uncontrollable movement of the body. |
| Le discinesie nella malattia di Parkinson appartengono a un gruppo di disturbi del movimento involontario, da un leggero tremore delle mani a un movimento incontrollabile del corpo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061536 |
| E.1.2 | Term | Parkinson's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effectiveness of adjunctive treatment with mesdopetam dosed at 2.5 mg, 5 mg or 7.5 mg b.i.d. (permitting a single 2.5 mg dose reduction to a minimum dose of 2.5 mg, up to Day 28) compared to placebo in patients with PD exhibiting troublesome ON-phase dyskinesia. |
| Valutare l’efficacia del trattamento adiuvante con mesdopetam a dosi di 2,5 mg, 5 mg o 7,5 mg b.i.d. (consentendo una singola riduzione di 2,5 mg della dose a una dose minima di 2,5 mg, fino al Giorno 28) rispetto al placebo, in pazienti affetti da PD che manifestano discinesia problematica in fase “ON”. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To establish the dose response relationship with 3 dose levels of mesdopetam.
•To evaluate the effects of mesdopetam on severity of ON-phase dyskinesia and motor symptoms of PD.
•To evaluate the effects of mesdopetam on the daily hours spent in different motor states.
•To evaluate the safety and tolerability of mesdopetam given twice daily during 84 consecutive days.
•To evaluate trough and 2-hour post dose plasma concentrations of mesdopetam and its two main metabolites, IRL902 (N-dealkylated) and IRL872 (acetylated).
Exploratory objectives:
• To assess overall PD symptoms.
• To assess cognitive function. |
• Stabilire il rapporto dose-risposta con 3 posologie di mesdopetam.
• Valutare gli effetti di mesdopetam sulla severità della discinesia in fase “ON” e sui sintomi motori della PD.
• Valutare gli effetti di mesdopetam sulle ore giornaliere trascorse in stati motori differenti.
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di mesdopetam somministrato due volte al giorno nell’arco di 84 giorni consecutivi.
• Valutare le plasmaconcentrazioni minime e a 2 ore post-dose di mesdopetam e dei suoi due principali metaboliti, IRL902 (N-dealchilato) e IRL872 (acetilato).
Obiettivi esplorativi:
• Valutare la complessiva sintomatologia della PD.
• Valutare la funzionalità cognitiva. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Male or female =30 and =79 years of age at the time of screening.
2.Signed a current Ethics Committee approved informed consent form (ICF).
3.PD, per UK Parkinson's Disease Society (UKPDS) Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria.
4.Minimal amount of 2 hours of daily "ON-time with troublesome dyskinesia" during waking hours.
5.Functional impact of dyskinesias determined as a score of =2 as per Question 4.2 of the MDS-UPDRS.
6.On a stable regimen of antiparkinson medications for at least 30 days prior to first home diary completion including a levodopa preparation administered 3-8 times/day (excluding nighttime levodopa) and willing to continue the same doses and regimens during study participation. Rescue medications such as Madopar dispersable and Apomorphine injections are allowed if prescribed PRN prior study entry.
7.Any other current and allowed prescription/non-prescription medications and/or nutritional supplements taken regularly must have been at a stable dose and regimen for at least 30 days prior to first home diary completion and the patient must be willing to continue the same doses and regimens during study participation (this criterion does not apply to medications that are being taken pre-study only on an as needed basis).
8.Able to complete 24-hour patient home diaries of which two valid diaries must be presented at Visit 1. |
1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra = 30 e = 79 anni alla data di screening.
2. Firma di un modulo di consenso informato (ICF) attualmente approvato dal Comitato etico.
3. PD, in base ai Criteri diagnostici clinici della Brain Bank della UK Parkinson's Disease Society (UKPDS).
4. Un minimo di 2 ore giornaliere “in stato “ON” con discinesia problematica” nelle ore di veglia.
5. Impatto funzionale delle discinesie determinato come punteggio = 2 in base alla Domanda 4.2 nella scala MDS-UPDRS.
6. In un regime stabile di farmaci antiparkinsoniani per almeno i 30 giorni precedenti la compilazione iniziale del diario domiciliare, compreso un preparato di levodopa somministrato 3-8 volte/die (esclusa levopoda notturna) e disposti a continuare con le stesse dosi e gli stessi regimi nel corso della partecipazione allo studio. Farmaci di salvataggio come Madopar dispersibile e apomorfina iniezioni sono consentiti se prescritti al bisogno (pro re nata) prima dell’ingresso nello studio.
7. Eventuali altri farmaci attuali e consentiti, dietro prescrizione/da banco, e/o integratori alimentari assunti regolarmente, devono essersi mantenuti a una posologia e in un regime stabili per almeno i 30 giorni precedenti la compilazione iniziale del diario domiciliare, e il paziente deve essere disposto a continuare con le stesse dosi e gli stessi regimi nel corso della partecipazione allo studio (questo criterio non si applica ai farmaci assunti pre-studio esclusivamente al bisogno).
8. Capacità di compilare i diari domiciliari delle 24 ore del paziente, con presentazione di due diari validi alla Visita 1. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.History of neurosurgical intervention related to PD (e.g. deep brain stimulation).
2.Treatment with pump delivered antiparkinsonian therapy (i.e. subcutaneous apomorphine or levodopa/carbidopa intestinal infusion).
3.History of seizures within two years prior to screening.
4.History of stroke or transient ischemic attack (TIA) within two years prior to screening.
5.History of cancer within five years prior to screening, with the following exceptions: adequately treated non-melanomatous skin cancers, localized bladder cancer, non metastatic prostate cancer or in situ cervical cancer.
6.Presence of cognitive impairment, as evidenced by a Mini-Mental State Examination (MMSE) score of less than 24 during screening.
7.A Hoehn and Yahr stage of 5.
8.Ongoing treatment with amantadine at time of screening or within 6 weeks prior first home diary completion.
9.Treatment with Inbrija (inhaled levodopa) at time of screening or within 4 weeks prior first home diary completion.
10.Any history of a significant heart condition or cardiac arrhythmias within the past 5 years, any repolarisation deficits or any other clinically significant abnormal ECG as judged by the Investigator.
11.Severe or ongoing unstable medical condition including a history of poorly controlled diabetes; obesity associated with metabolic syndrome; uncontrolled hypertension; cerebrovascular disease, or any form of clinically significant cardiac disease, clinically significant symptomatic orthostatic hypotension; clinically significant hepatic disease, severe renal impairment, i.e. creatinine clearance <30 mL/min.
12.Any history of a neurological other than PD or a psychiatric disorder, including history of Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) IV diagnosed major depression or psychosis. Patients with illusions or hallucinations with no loss of insight will be eligible. Patients with mild depression who are well controlled on a stable dose of an antidepressant medication for at least 4 weeks before screening will be eligible.
13. Enrolment in any other clinical study involving medication, medical devices or surgical procedures, current or within three months prior to screening visit, or previous participation in the present study. Patients enrolled in non-interventional clinical trials will be eligible.
14.Drug and/or alcohol abuse.
15.History of severe drug allergy or hypersensitivity.
16.If female, is pregnant or lactating, or has a positive pregnancy test result pre-dose.
17.Patients unwilling to use two forms of contraception (one of which being a barrier method (see Section 8.1) during the treatment period and 90 days for men and 30 days for women after last IMP dose.
18.Any planned major surgery within the duration of the study.
19.Any other condition or symptoms preventing the patient from entering the study, according to the Investigator's judgement. |
1. Anamnesi di interventi neurochirurgici correlati alla PD (ad es. stimolazione cerebrale profonda).
2. Trattamento con terapia antiparkinsoniana somministrata mediante una pompa (ossia apomorfina sottocutanea o infusione intestinale di levodopa/carbidopa).
3. Anamnesi convulsiva nei due anni precedenti lo screening.
4. Anamnesi di ictus o ischemia transitoria (TIA) nei due anni precedenti lo screening.
5. Anamnesi oncologica nei cinque anni precedenti lo screening, fatta eccezione per: carcinomi cutanei non melanomatosi adeguatamente trattati, carcinoma localizzato della vescica, carcinoma della prostata non metastatico o carcinoma della cervice in situ.
6. Presenza di compromissione cognitiva, come evidenziato da un punteggio inferiore a 24 nell’MMSE durante lo screening.
7. Stadio di Hoehn e Yahr pari a 5.
8. In trattamento continuativo con amantadina alla data dello screening o nelle 6 settimane precedenti la compilazione iniziale del diario domiciliare.
9. In trattamento con Inbrija (levodopa per inalazione) alla data dello screening o nelle 4 settimane precedenti la compilazione iniziale del diario domiciliare.
10. Anamnesi di cardiopatie o aritmie cardiache significative entro i 5 anni precedenti, qualsiasi deficit di ripolarizzazione o altro ECG con anomalie significative dal punto di vista clinico a giudizio dello sperimentatore.
11. Condizioni mediche instabili severe o continuative, compresa anamnesi di diabete scarsamente controllato, obesità associata a sindrome metabolica, ipertensione non controllata, malattia cerebrovascolare o qualsivoglia forma di cardiopatia clinicamente significativa, ipotensione ortostatica sintomatica clinicamente significativa, epatopatia clinicamente significativa, compromissione renale severa ossia clearance della creatinina < 30 mL/min.
12. Anamnesi di patologie neurologiche diverse dalla PD o disturbi psichiatrici, compresa anamnesi di depressione o psicosi maggiore diagnosticata mediante il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM) IV. I pazienti con illusioni o allucinazioni senza perdita di intuizione saranno idonei. I pazienti con lieve depressione ben controllata mediante un farmaco antidepressivo in dose stabile per almeno 4 settimane prima dello screening saranno idonei.
13. Arruolamento in qualsiasi altro studio clinico con farmaci, dispositivi medici o procedure chirurgiche, attualmente in corso oppure nei tre mesi precedenti la visita di screening, o previa partecipazione al presente studio. I pazienti arruolati in sperimentazioni cliniche non interventistiche saranno idonei.
14. Abuso di stupefancenti e/o di alcol.
15. Anamnesi di severa allergia o ipersensibilità farmacologica.
16. Se donna, in stato di gravidanza o in allattamento con latte materno, o con positività del test di gravidanza pre-dose.
17. Pazienti non disposti a utilizzare due forme di contraccezione (una delle quali un metodo a barriera (vedere la sezione 8.1) durante il periodo di trattamento e per 90 giorni (per gli uomini) o per 30 giorni (per le donne) dopo l’ultima dose di farmaco sperimentale (IMP)).
18. Qualsivoglia chirurgia maggiore in programma entro la durata dello studio.
19. Qualsivoglia altra condizione o altro sintomo che impedirebbe al paziente di entrare nello studio a giudizio dello sperimentatore. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in average daily hours of ON-time without troublesome dyskinesia with mesdopetam compared to placebo as assessed with 24- hour patient home diaries from baseline to end of treatment (EOT) (Visit 5, Week 12). |
Endpoint primario di efficacia
Variazione nella media di ore giornaliere trascorse in stato “ON” senza discinesia problematica con mesdopetam rispetto al placebo, come valutato mediante diari domiciliari delle 24 ore del paziente, dal basale alla fine del trattamento (EOT) (Visita 5, Settimana 12). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of Trial - 84 days |
| Fine sperimentazione – 84 giorni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from baseline in average daily hours of ON-time without troublesome dyskinesia for each individual dose level (2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg b.i.d.), as well as all active doses grouped compared to placebo.
• Change from baseline in mean score or average daily hours with mesdopetam compared to placebo for the following measures:
- ON-phase dyskinesia assessed with the sum score of the modified UDysRS (parts 1, 3 and 4).
- Disability associated with ON-phase dyskinesia assessed with the sum score of parts 1b and 4 of the UDysRS.
- ON-phase dyskinesia assessed by MDS-UPDRS part 4 questions 4.1 (Time spent with dyskinesias) and 4.2 (Functional impact of dyskinesias).
- Motor symptoms of PD assessed with MDS-UPDRS total score of part 2 (M-EDL).
- Daily OFF-time, daily ON-time with troublesome dyskinesia and daily total ON time (defined as the sum of ON-time with and without troublesome dyskinesia).
- CGI-S of ON-phase dyskinesia.
Exploratory endpoints
• Change from baseline with mesdopetam compared to placebo in:
o CGI-S of overall PD symptoms.
o Total MMSE score. |
Endpoint secondari di efficacia
• Variazione rispetto al basale nella media di ore giornaliere trascorse in stato “ON” senza discinesia problematica per ciascuna posologia (2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg b.i.d.), e inoltre per tutte le dosi attive raggruppate rispetto al placebo.
• Variazione rispetto al basale nel punteggio medio o nella media di ore giornaliere con mesdopetam rispetto al placebo per le misure seguenti:
o Discinesia in fase “ON” valutata con il punteggio totale della Scala unificata di valutazione della discinesia (UDysRS) modificata (parti 1, 3 e 4).
o Disabilità associata alla discinesia in fase “ON” valutata con il punteggio totale delle parti 1b e 4 nella UDysRS.
o Discinesia in fase “ON” valutata mediante la Scala di valutazione unificata della malattia di Parkinson della Movement Disorder Society (MDS-UPDRS) parte 4 domande 4.1 (Tempo trascorso con discinesie) e 4.2 (Impatto funzionale delle discinesie).
o Sintomi motori della PD valutate con il punteggio totale della parte 2 (Aspetti Motori delle Esperienze della vita quotidiana, M-EDL) nella MDS-UPDRS.
o Tempo giornaliero in stato “OFF”, tempo giornaliero in stato “ON” con discinesia problematica e tempo giornaliero totale in stato “ON” (definito come la somma dello stato “ON” con e senza discinesia problematica).
o Scala Clinical Global Impression – Severity Scale (CGI-S) della discinesia in fase “ON”.
Endpoint esplorativi
• Variazione dal basale con mesdopetam rispetto al placebo per quanto riguarda:
o CGI-S della complessiva sintomatologia della PD.
o Punteggio Mini-Mental State Examination (MMSE) totale. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of Trial - 84 days |
| Fine sperimentazione – 84 giorni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| Serbia |
| United States |
| France |
| Italy |
| Poland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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