| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| COVID-19 Pneumonia |
| Neumonía por COVID-19 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| COVID-19 Pneumonia, which is an infectious disease of the lung caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). |
| Neumonía por COVID-19, que es una enfermedad infecciosa del pulmón causada por el virus SARS_CoV-2. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of Maraviroc (MRV) associated with standard treatment according to local guidelines vs. standard treatment alone in terms of progression to severe adult respiratory distress syndrome (ARDS). |
| Comparar la eficacia de Maraviroc (MRV) asociado a tratamiento estándar según guías locales vs. tratamiento estándar sólo en relación con la progresión a síndrome de distrés respiratorio del adulto severo (SDRA). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
A. Compare the results of Maraviroc associated with standard treatment vs standard treatment alone in relation to:
1. Mortality at 28 days.
2. Incidence of orotracheal intubation, non-invasive mechanical ventilation (NIV), or use of high-flow oxygen therapy (HFO) devices.
3. Incidence of progression to severe ARDS, death or ICU admission.
4. Time to clinical improvement (TMC).
5. Effects on the 7-point scale score.
6. Incidence of immunosuppressive treatment.
B. To evaluate the safety and tolerability of MRV/HCQ/AZTR treatment compared to HCQ/AZTR alone. |
A. Comparar los resultados de Maraviroc asociado a tratamiento estándar vs. Tratamiento estándar sólo en relación con:
1. Mortalidad a los 28 días.
2. Incidencia de intubación orotraqueal, ventilación mecánica no invasiva (VMNI) o uso de dispositivos de oxigenoterapia de alto flujo (OAF).
3. Incidencia de progresión a SDRA severo, muerte o ingreso en UCI.
4. Tiempo hasta la mejoría clínica (TMC).
5. Efectos en la puntuación en la Escala de 7 puntos.
6. Incidencia de tratamiento inmunosupresor.
B. Evaluar la seguridad y tolerancia del tratamiento con MRV/HCQ/AZTR comparado con HCQ/AZTR sólo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥ 18 years at the time of giving informed consent.
2. Subbject is hospitalized.
3. SARS-CoV-2 infection confirmed by PCR or other commercial or public health tests, in any biological sample obtained up to 4 days prior to randomization, or that meets locally accepted criteria for clinical diagnosis of COVID-19.
4. Lung involvement confirmed by at least one of the following criteria:
a. Radiological infiltrates on imaging test (conventional radiography, computed tomography (CT) or other)
b. In the absence of radiological infiltrates, an SpO2 ≤ 95% without oxygen supporting therapy (breathing ambient air), combined with cough, crackles on physical exam, or an LDH > 300 U/L with no other cause.
5. ≤ 8 days from symptom onset to randomization.
6. Understands and agrees to comply with planned study procedures.
7. Women of childbearing potential must agree to use at least one medically accepted method of contraception (e.g., barrier contraceptives [condom, or diaphragm with a spermicidal gel], hormonal contraceptives [implants, injectables, combination oral contraceptives, transdermal patches, or contraceptive rings], or intrauterine devices) for the duration of the study.
8. Subject (or legally authorized representative) provides written informed consent prior to initiation of any study procedures. |
1. Edad ≥ 18 años en el momento de otorgar el consentimiento informado.
2. Pacientes hospitalizados (o con documentación de un plan de hospitalización si el paciente se encuentra en el Servicio de Urgencias).
3. Infección por SARS-CoV-2 confirmada por PCR u otras pruebas comerciales o de Salud Pública, en cualquier muestra biológica obtenida hasta 4 días antes de la aleatorización, o que cumple los criterios aceptados localmente para el diagnóstico clínico de COVID-19.
4. Afectación pulmonar confirmada por, al menos, uno de los siguientes criterios:
a. Infiltrados radiológicos en prueba de imagen (radiografía convencional, tomografía computarizada (TC) u otras).
b. En ausencia de infiltrado radiológico: una SpO2 ≤ 95% combinada con tos; ó SpO2 ≤ 95% combinada con crepitantes; o una SpO2 de ≤ 95% con una LDH > 30 (sin otro origen aparente), en todos estos casos, sin soporte de oxigenoterapia (respirando aire ambiente).
5. ≤ 8 días desde el comienzo de los síntomas hasta la aleatorización.
6. Se compromete aceptar la aleatorización a cualquiera de los grupos de tratamiento.
7. Las mujeres en edad fértil* deben tener una prueba negativa de embarazo en suero antes de la inclusión en el estudio y deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (dispositivo intrauterino, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada y abstinencia sexual).
8. Paciente que otorgue el consentimiento informado por escrito. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. SpO2 ≤ 91% breathing ambient air or SpO2 < 95% with oxygen in nasal goggles (NG) at 2 bpm (equivalent to PaO2/FiO2 about 300)
2. Patient for whom responsible physician considers the study is not the best medical option, or whom follow-up after discharge will be difficult.
3. Patient who, in the investigator's opinion, is unlikely to survive > 48 hours from inclusion in the study.
4. Patients with severe chronic kidney disease (ClCr ≤ 30 ml/min/1.73 m2 or receiving renal replacement therapy in any of its modalities).
5. Severe liver disease (Child-Pugh ≥ C, ALT > 5 times above upper limit of normal (LSN).
6. COPD with FEV1 < 70.
7. Known active neoplasia.
8. HIV infection. Patients with known HIV infection, under follow-up, and with immunovirological stability (CD4> 500 and undetectable viral load) for at least 6 months prior to inclusion in this study may be included. Patients on ART regimens with protease inhibitors will be excluded.
9. Hemoglobin < 9 gr/dL.
10. Prolonged QT, defined as a QT interval > 460 ms. (or > 450 ms. in case of family history of sudden death or long QT syndrome or personal history of repeat syncope without etiological diagnosis). This criterion will only apply if the standard treatment contains drugs with an effect on the duration (prolongation) of the QT interval.
11. Significant cardiovascular disease, including
a. History of acute myocardial infarction, acute coronary syndrome (unstable angina, coronary by-pass surgery, angioplasty or coronary stenting) ≤ 6 months prior to randomization
b. Symptomatic heart failure (NYHA grade 2 or greater), history or current evidence of cardiac arrhythmia (except atrial fibrillation or flutter and paroxysmal supraventricular tachycardia) and/or conduction abnormalities (excluding branch blocks or Wenckebach grade I and II atrioventricular blocks).
14. Known or suspected active autoimmune disease. Vitiligo, MD type I, residual autoimmune hypothyroidism requiring hormone replacement therapy, psoriasis not requiring systemic treatment, or other previous autoimmune diseases not expected to recur in the absence of precipitating factors, may be included in the study.
15. Pregnancy or lactation, or positive pregnancy test at baseline or screening visit
16. Patients who are expected to be transferred to another facility sooner than 72 hours after inclusion in the study.
17. Patients who have received experimental treatment (off-label, compassionate use or in clinical trials) within 30 days prior to the screening visit, with the exception of treatment considered standard (such as HCQ, AZTR or LOP/r are standard at the time this protocol is drawn up), initiated on admission to hospital, up to 48 hours before inclusion in the study.
18. Patients who have a history of allergic reactions attributed to maraviroc, or any of their components.
19. Treatment with CYP3A4 potent inhibitor or inducer drugs (excluding topical drugs) that cannot be discontinued without harming the patient's health (or risk thereof) and that are not interchangeable with other treatments with a different profile with respect to CYP3A4. |
1. SpO2 ≤ 91% respirando aire ambiente o SpO2 < 95% con oxígeno en gafas nasales (GN) a 2 lpm (equivalente a una PaO2/FiO2 cercana a 300).
2. El médico responsable considera que el estudio no es la mejor opción médica para el paciente, o que el seguimiento tras la hospitalización será dificultoso.
3. Paciente que, a criterio del investigador, es poco probable que sobreviva > 48 horas desde la inclusión en el estudio.
4. Pacientes con enfermedad renal severa conocida (Filtrado Glomerular Estimado ≤ 30 ml/min/1.73 m2 o que reciben tratamiento renal sustitutivo en cualquiera de sus modalidades).
5. Enfermedad hepática severa (Child-Pugh ≥ C, GOT > 5 veces sobre el límite superior de la normalidad (LSN).
6. EPOC con FEV1 < 70.
7. Neoplasia activa conocida.
8. Infección por VIH. Podrán incluirse pacientes con infección VIH conocida, en seguimiento, y con estabilidad inmunovirológica (CD4> 500 y carga viral indetectable) al menos durante los 6 meses previos a la inclusión en este estudio. Los pacientes bajo régimen ART con inhibidores de la proteasa quedarán excluidos.
9. Hemoglobina < 9 gr/dL.
10. QT prolongado, definido como un intervalo QT > 460 ms. (ó > 450 ms. en caso de historia familiar de muerte súbita o síndrome de QT largo o historia personal de síncope de repetición sin diagnóstico etiológico). Éste criterio sólo aplicará en el caso de que el tratamiento estándar contenga fármacos con efecto sobre la duración (prolongación) del intervalo QT.
11. Enfermedad cardiovascular significativa, que incluye:
12. Historia de infarto agudo de miocardio, síndrome coronario agudo (angina inestable, cirugía de by-pass coronario, angioplasta o stent coronario) ≤ 6 meses antes de la aleatorización.
13. Insuficiencia cardiaca sintomática (grado 2 o mayor, de la NYHA), historia o evidencia actual de arritmia cardiaca (excepto fibrilación o aleteo auriculares y taquicardia supraventricular paroxística) y/o anomalías de la conducción (se excluyen bloqueos de rama o bloqueos auriculoventriculares de grado I y II Wenckebach).
14. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. El vitíligo, la DM tipo I, el hipotiroidismo autoinmune residual que requiere terapia hormonal sustitutiva, la psoriasis que no precisa de tratamiento sistémico, u otras enfermedades autoinmunes previas que no se prevé que recurran en ausencia de factores precipitantes, pueden incluirse en el estudio.
15. Embarazo o lactancia, o prueba de embarazo positiva en la visita basal o de selección.
16. Pacientes en los que se prevé un traslado a otro centro antes en las 72 horas siguientes a la inclusión en el estudio.
17. Pacientes que hayan recibido tratamiento experimental (fuera de guía, uso compasivo o en ensayo clínico) en los 30 días previos a la visita de selección, con la excepción del tratamiento considerado estándar (como HCQ, AZTR o LOP/r lo son en el momento de elaborarse éste protocolo), iniciado al ingreso hospitalario, hasta 48 horas antes de la inclusión en el estudio.
18. Hipersensbilidad a maraviroc, o a alguno de sus componentes.
19. Tratamiento con medicamentos inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 (se excluyen los medicamentos de administración tópica) que no puedan interrumpirse sin menoscabo de la salud del paciente (o riesgo de tal) y que no sean intercambiables por otros tratamientos de distinto perfil con respecto a CYP3A4. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Frequency of progression to severe ARDS, defined as SpO2 ≤ 90 despite reservoir mask oxygen therapy without re-inhalation at a flow rate of 7 litres per minute (lpm). |
| Frecuencia de progresión a SDRA severo, definido como SpO2 ≤ 90 a pesar de oxigenoterapia con máscara de reservorio sin re-inhalación a flujo de 7 litros por minuto (lpm). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time Frame 28 days |
| Tiempo de evaluación: hasta 28 días |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
All-cause mortality.
2. Percentage of patients requiring orotracheal intubation (OTI), use of NIV or OAF devices during the study period (28 days)
3. Percentage of patients who progress to severe ARDS, death or ICU admission.
4. Differences in Time to Clinical Improvement, defined as the time (in hours) from the start of the treatment under study to the normalization of temperature, normalization of respiratory rate and SpO2. (Evaluation time: up to 28 days):
a. Axillary temperature < 37.5ºC (oral < 37.2ºC) for 48 hours, without antipyretic treatment.
b. Breathing rate < 24 rpm during the clinical evaluation and at least two consecutive daily evaluations (48 hours).
c. SpO2 > 93% breathing ambient air during clinical assessment and at least two consecutive daily assessments (48 hours).
5. Change in clinical status of subject on a 7 point ordinal scale.
The ordinal scale of 7 categories of patient health status ranges from: 1) Death; 2) Hospitalized, with invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation (ECMO); 3) Hospitalized, with non-invasive ventilation or high flow oxygen devices; 4) Hospitalized, requiring supplemental oxygen; 5) Hospitalized, not requiring supplemental oxygen; 6) Non-hospitalized, activity limitation; 7) Non-hospitalized, no activity limitation.
6. Percentage of patients requiring immunosuppressive/immunomodulatory treatment (anti-interleukin or high-dose steroids). Corticosteroids used for the control of bronchospasm or necessary for the control of allergic reactions or microcrystalline arthritis are not considered immunosuppressive treatment.
7. Proportion of patients developing adverse effects during treatment, serious adverse reactions, laboratory or physical examination findings, EKG abnormalities acquired during the trial, death and adverse events leading to early discontinuation of treatment. Classification according to the WHO toxicity scale. |
1. Mortalidad por cualquier causa durante el periodo de estudio.
2. Porcentaje de enfermos que requieren de intubación orotraqueal (IOT), uso de VMNI o dispositivos de OAF durante el periodo de estudio (28 días).
3. Porcentaje de enfermos que progresan a SDRA severo, muerte o ingreso en UCI.
4. Diferencias en Tiempo hasta la Mejoría Clínica, definido como el tiempo transcurrido (en horas) desde el inicio del tratamiento en estudio hasta la normalización de la temperatura, la normalización de la frecuencia respiratoria y de la SpO2. (Tiempo de evaluación: hasta 28 días):
a. Temperatura axilar < 37.5ºC (oral < 37.2ºC) durante 48 horas, sin que medie tratamiento antipirético.
b. Frecuencia respiratoria < 24 rpm durante la evaluación clínica y, al menos, en dos evaluaciones diarias consecutivas (48 horas).
c. SpO2 > 93% respirando aire ambiente durante la evaluación clínica y, al menos, en dos evaluaciones diarias consecutivas (48 horas).
5. Cambio del estado de salud del paciente en una escala ordinal de 7 categorías [Marco temporal: días 3, 7 y 28]. La escala ordinal de 7 categorías del estado de salud de los pacientes va desde: 1) Muerte; 2) Hospitalizado, con ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO); 3) Hospitalizado, con ventilación no invasiva o dispositivos de oxígeno de alto flujo; 4) Hospitalizado, que requiere oxígeno suplementario; 5) Hospitalizado, que no requiere oxígeno suplementario; 6) No hospitalizado, limitación de actividades; 7) No hospitalizado, sin limitación de actividades.
6. Porcentaje de pacientes que requieren tratamiento inmunosupresor/inmunomodulador (anti-interleukina o corticoides a dosis altas). No se considerará tratamiento inmunosupresor el corticoide empleado para el control del broncoespasmo o el necesario para el control de reacciones alérgicas o artritis por microcristales.
7. Proporción de pacientes que desarrollan efectos adversos durante el tratamiento, reacciones adversas graves, hallazgos de laboratorio o de la exploración física, alteraciones del EKG adquiridas durante el ensayo, muerte y acontecimientos adversos que conducen a la interrupción precoz del tratamiento. Clasificación acorde a la escala de toxicidad de la OMS. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time Frame 28 days |
| Tiempo de evaluación: hasta 28 días |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| standard treatment according to local guidelines |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The study will be terminated after the last visit of the last patient included in the study.
No interim analysis is planned. |
Se dará por finalizado el estudio tras la última visita del último paciente incluido en el estudio.
No se prevé la realización de ningún análisis intermedio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
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