| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Ischemic Stroke (AIS) |
Accident Vasculaire Cérébral Ischémique Aigu
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute Ischemic Stroke (AIS) |
| Accident Vasculaire Cérébral Ischémique Aigu |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate if administration of ApTOLL intravenously (i.v.) at different doses is safe and well tolerated compared to placebo when administered with endovascular therapy (EVT)± i.v. rt-PA in the AIS target population. |
| Évaluer si l’administration d’ApTOLL par voie intraveineuse (IV) à différentes doses est sûre et bien tolérée par rapport au placebo lorsqu’elle est administrée avec le traitement endovasculaire (TEV) par rt-PA IV chez la population cible d’AIA. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase Ib:
1. To determine the pharmacokinetic (PK) profile of ApTOLL in AIS patients, evaluated by the determination of ApTOLL levels in plasma and urine.
2. To select the two doses to be administered in Phase IIa according to their safety profile.
3. To provide an initial estimate of the biological effect of ApTOLL on the final infarct volume (measured by MRI- FLAIR at 72±24 hours) and on pro-inflammatory biomarkers linked to AIS (baseline, and 1h, 6h, 24h, 48h and 72h post-dose).
Phase IIa:
1. To assess the biological effect of ApTOLL on the final infarct volume (measured by MRI-FLAIR at 72±24 hours) and on pro-inflammatory biomarkers linked to AIS (time-points determinations to be defined after Phase Ib).
2. To determine the biological effect of ApTOLL as measured by the residual functional impairment after AIS (NIHSS at 72h or discharge (whatever occurs first) and modified Ranking Score (mRS) at 90d post stroke). |
Ph. Ib :
1. Déterminer le profil pharmacocinétique (PK) d’ApTOLL chez les patients atteints d’AIA, évalué par la détermination des niveaux d’ApTOLL dans le plasma et l’urine
2. Sélectionner les deux doses à administrer dans la phase IIa en fonction de leur profil de sécurité
3. Fournir une première estimation de l’effet biologique d’ApTOLL sur le volume d’infarctus final (mesuré par IRM-FLAIR à 72 ± 24 heures) et sur les biomarqueurs pro-inflammatoires liés à l’AIA (valeur de référence et à la fin de la perfusion [jusqu’à 1 h], 6 h, 24 h, 48 h et 72 h après l’administration)
Ph. IIa :
1. Évaluer l’effet biologique d’ApTOLL sur le volume d’infarctus final (mesuré par IRM-FLAIR à 72 ± 24 heures) et sur les biomarqueurs pro-inflammatoires liés à l’AIA (déterminations temporelles à définir après la phase Ib)
2. Déterminer l’effet biologique d’ApTOLL mesuré par le handicap fonctionnel résiduel après l’AIA (NIHSS à 72 h ou sortie d’hôpital et le score mRS à 90 jours après l’AVC). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥18 and ≤85 years.
2. Informed consent obtained from subject or acceptable subject surrogate (i.e. next of kin, or legal representative).
3. A new focal disabling neurologic deficit consistent with acute cerebral ischemia.
4. Baseline NIHSS obtained prior to randomization ≥ 8 points and ≤ 25 points.
5. Pre-stroke mRS score of 0 - 2.
6. Treatable as soon as possible and at least within 6 h of symptom onset, defined as point in time when the subject was last seen well (at baseline). (Treatment start is defined as study drug administration).
7. Patients should be candidates to receive EVT treatment with or without i.v. rt-PA. For such patients candidates to i.v. rt-PA therapy, rt-PA should be initiated as recommended by the European Stroke Organization for the early management of patients with AIS, it means, as soon as possible and within 4.5h of stroke onset (onset time is defined as the last time when the patient was witnessed to be well at baseline), with investigator verification that the subject has received/is receiving the correct i.v. rt-PA dose for the estimated weight. Should for any reason i.v. rt-PA is prematurely halted the cause and the total administered dose will be recorded. On the other hand, once the patient is included in the study, if it is observed and documented that recanalization has occurred, the patient will continue in the trial and no protocol deviation will be recorded.
Neuro Imaging:
8. Occlusion (TICI 0 or TICI 1 flow), of the terminal internal carotid artery (TICA), M1 or M2 segments of the middle cerebral artery, suitable for mechanical thrombectomy, confirmed on CTA (CT Angiography). Tandem extra-intracranial lesions may be included.
9. The following imaging criteria should also be met on admission neuroimaging:
a) MRI criterion: volume of DWI (Diffusion-weighted Imaging) restriction ≥5 mL and ≤70 mL determined by RAPID® software OR.
b) CT criterion: Alberta Stroke program early CT score (ASPECTS) 6 to 10 on baseline CT AND infarct core determined on admission CTPerfusion by CBF≥30%: ≥5 mL and ≤70 mL determined by RAPID® software.
NOTE: ASPECTS will be stablished following the investigator criterium.
10. The subject has an indication and is planned to receive endovascular treatment of stroke according to the ESO Guidelines. |
1. Âge ≥ 18 ans et ≤ 85 ans.
2. Consentement éclairé obtenu auprès du patient ou d’un représentant acceptable (c.-à-d. proche parent ou représentant légal).
3. Un nouveau déficit neurologique focal invalidant compatible avec l’ischémie cérébrale aiguë.
4. Valeur de référence NIHSS obtenue avant la randomisation ≥ 8 points et ≤ 25 points.
5. Score mRS avant le traitement de 0-2.
6. Traitable dès que possible et au moins dans les 6 heures suivant l’apparition des symptômes, défini comme le moment le plus récent où le patient a été observé en bonne santé (référence). (Le début du traitement est défini comme l’administration du médicament à l’étude.)
7. Les patients doivent être admissibles à recevoir un traitement endovasculaire avec ou sans rt-PA IV. Pour ces patients candidats au traitement par rt-PA IV, le rt-PA doit être initié comme recommandé par l’Organisation européenne de l’AVC pour la prise en charge précoce des patients atteints d’AIA, à savoir dès que possible et dans les 4,5 h suivant l’apparition de l’AVC (l’heure de début est définie comme le dernier moment où le patient a été observé en bonne santé à la référence), avec la vérification de l’investigateur que le patient a bien reçu/reçoit la dose correcte de rt-PA IV pour son poids estimé. Si pour une raison quelconque, le rt-PA IV est arrêté de manière anticipée, la cause et la dose totale administrée seront enregistrées. D’autre part, une fois que le patient est inclus dans l’étude, si une recanalisation est observée et documentée, le patient poursuivra l’essai et aucun écart de protocole ne sera enregistré.
Neuro-imagerie :
8. Obstruction (flux TICI 0 ou TICI 1) de l’artère carotide interne terminale (ACIT), ou des segments M1 ou M2 de l’artère cérébrale moyenne, pouvant être traitée par thrombectomie mécanique, confirmée par angiographie par tomodensitométrie. Des lésions extra-intracrâniennes associées peuvent être incluses.
9. Les critères d’imagerie suivants doivent également être remplis lors de la neuro-imagerie d’admission :
a) Critère d’IRM : volume de restriction de l’IRM de diffusion ≥ 5 ml et ≤ 70 ml déterminé par le logiciel RAPID®, OU
b) Critère de TDM : score ASPECTS (Alberta Stroke Program Early CT Score) compris entre 6 et 10 sur la TDM de référence ET score d’infarctus déterminé au moment de la TDM de perfusion d’admission par CBF < 30 %: ≥ 5 ml et ≤ 70 ml déterminé par le logiciel RAPID®.
REMARQUE : le score ASPECTS sera établi selon le critère de l’investigateur.
10. Un traitement endovasculaire de l’AVC est indiqué et prévu pour le patient conformément aux directives de l’ESO. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has suffered a stroke in the past 1 year.
2. Occlusion (TICI 0 or TICI 1 flow) of the basilar or vertebral or posterior or anterior cerebral arteries.
3. Clinical symptoms suggestive of bilateral stroke or stroke in multiple territories.
4. Known hemorrhagic diathesis, coagulation factor deficiency, or oral anticoagulant therapy with INR >3.0.
5. Baseline platelet count <50,000/μL.
6. Baseline blood glucose of <50 mg/dL or >400 mg/dL.
7. Severe, sustained hypertension (systolic blood pressure >185 mmHg or diastolic blood pressure >110 mmHg).
NOTE: If the blood pressure can be successfully reduced and maintained at an acceptable level using European Stroke Organization (ESO) guidelines recommended medication (including i.v. antihypertensive drips), the patient can be enrolled.
8. Serious, advanced, or terminal illness with anticipated life expectancy of less than 1 year.
9. Subjects with identifiable intracranial tumors.
10. History of life-threatening allergy (more than rash) to contrast medium.
11. Known renal insufficiency with creatinine ≥3 mg/dL or Glomerular Filtration Rate (GFR) <30 mL/min.
12. Cerebral vasculitis.
13. Evidence of active systemic infection.
14. Known current use of cocaine at time of treatment.
15. Patient participating in a study involving an investigational drug or device that would impact this study.
16. Patients that are unlikely to be available for a 90-day follow-up (e.g. no fixed home address, visitor from overseas).
17. Female who is pregnant or lactating or has a positive pregnancy test at time of admission.
Neuro Imaging:
18. CT or MRI evidence of hemorrhage (the presence of microbleeds is allowed).
19. Significant mass effect with midline shift.
20. Suspicion of aortic dissection presumed septic embolus, or suspicion of bacterial endocarditis |
1. Le patient a subi un accident vasculaire cérébral au cours de l’année écoulée.
2. Occlusion (flux TICI 0 ou TICI 1) des artères cérébrales basilaires, vertébrales, postérieures ou antérieures.
3. Symptômes cliniques évocateurs d’un AVC bilatéral ou dans plusieurs territoires.
4. Diathèse hémorragique connue, déficit en facteur de coagulation, ou traitement anticoagulant oral avec rapport international normalisé > 3,0.
5. Numération plaquettaire de référence < 50 000/μl.
6. Glycémie de référence < 50 mg/dl ou > 400 mg/dl.
7. Hypertension sévère et soutenue (pression artérielle systolique > 185 mmHg ou pression artérielle diastolique > 110 mmHg).
REMARQUE : si la tension artérielle peut être réduite et maintenue à un niveau acceptable en utilisant les directives recommandées par l’Organisation européenne de l’AVC (ESO) (y compris des perfusions d’agents antihypertensifs IV), le patient peut être inscrit.
8. Maladie grave, avancée ou terminale avec une espérance de vie prévue inférieure à 1 an.
9. Patients présentant des tumeurs intracrâniennes identifiables.
10. Antécédents d’allergie potentiellement mortelle (plus qu’une éruption cutanée) à un produit de contraste.
11. Insuffisance rénale connue avec créatinine ≥ 3 mg/dl ou débit de filtration glomérulaire (DFG) < 30 ml/min.
12. Vasculite cérébrale.
13. Signes évocateurs d’une infection systémique active.
14. Consommation actuelle connue de cocaïne au moment du traitement.
15. Patient participant à une étude impliquant un médicament ou un dispositif à l’étude qui aurait un impact sur cette étude.
16. Les patients qui sont peu susceptibles de ne pas ’être disponibles pour un suivi de 90 jours (p. ex. pas d’adresse fixe, visiteur d’outre-mer).
17. Femme enceinte ou allaitante ou qui présente un test de grossesse positif au moment de l’admission.
Neuro-imagerie :
18. Hémorragie visible sur TDM ou IRM (la présence de microsaignements est tolérée).
19. Effet de masse significatif avec décalage de ligne médiane.
20. Soupçon de dissection aortique, embolie septique présumée, ou soupçon d’endocardite bactérienne. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Death.
2. Adverse events that occur during the study.
3. Physical examination.
4. Laboratory tests.
5. Recurrent stroke.
6. Symptomatic intracranial hemorrhage (sICH). |
1. Le décès.
2. Les événements indésirables qui se produisent au cours de l’étude.
3. L’examen clinique.
4. Les analyses de laboratoire.
5. La récidive d’AVC.
6. L’hémorragie intracrânienne symptomatique (HICs).
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Fase Ib – 4 months after inclusion of last patient from phase Ib
Fase IIa - 4 months after inclusion of last patient from phase IIa |
Phase Ib – 4 mois après l'inclusion du dernier patient de la phase Ib
Phase IIa – 4 mois après l'inclusion du dernier patient de la phase IIa |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Mean final infarct volumes measured at 72± 24h (MRI: Magnetic Resonance Image). In those cases where the MRI at 72± 24h is missed, the last CT (Computed Tomography) data available after ApTOLL administration should be considered.
2. Proinflammatory markers in blood between study groups.
3. Early clinical course (NIHSS, 72h).
4. Long-term outcome (mRS, 90d). In those cases where the mRS 90 days is missed, the worst score (mRS of 6) will be assigned in case the living status of the patient is not known. For patients known to be alive at 3 months post randomization in whom follow-up evaluations will not be possible the discharge mRS will be carried forward |
1. Volumes moyens d’infarctus finaux mesurés à 72 24 h (IRM ; imagerie par résonance magnétique). Dans les cas où l’IRM à 72 24 h n’est pas effectuée, les dernières données de TDM (tomodensitométrie) disponibles après l’administration d’ApTOLL doivent être utilisées.
2. Marqueurs pro-inflammatoires dans le sang entre les groupes d’étude.
3. Évolution clinique précoce (NIHSS, 72 h).
4. Résultats à long terme (mRS, 90 jours). Dans les cas où le mRS à 90 jours est manqué, le pire score (mRS de 6) sera attribué au cas où l’on ignore si le patient est en vie. Pour les patients que l’on sait vivants 3 mois après la randomisation, mais pour lesquels les évaluations de suivi ne seront pas possibles, le score mRS à la sortie de l’hôpital sera indiqué. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Fase Ib – 4 months after inclusion of last patient from phase Ib
Fase IIa - 4 months after inclusion of last patient from phase IIa |
Phase Ib – 4 mois après l'inclusion du dernier patient de la phase Ib
Phase IIa – 4 mois après l'inclusion du dernier patient de la phase IIa |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
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