E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Renal cell carcinoma |
Carcinoma renale |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Confirmed diagnosis of locally advanced/metastatic Renal Cell Carcinoma with clear cell component |
Diagnosi confermata di carcinoma renale localmente avanzato/metastatico con componente a cellule chiare |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10038409 |
E.1.2 | Term | Renal cell carcinoma NOS |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare MK-6482+lenvatinib to cabozantinib with respect to progression-free survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 as assessed by blinded independent central review (BICR) 2. To compare MK-6482+lenvatinib to cabozantinib with respect to overall survival (OS) |
1. Confrontare MK-6482 + lenvatinib e cabozantinib rispetto alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base ai criteri RECIST 1.1 come valutato mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR). 2. Confrontare MK- 6482 + lenvatinib e cabozantinib in relazione alla sopravvivenza globale (OS). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare MK-6482+lenvatinib to cabozantinib with respect to objective response rate (ORR) based on RECIST 1.1 as assessed by BICR 2. To evaluate the duration of response (DOR) as assessed by BICR according to RECIST 1.1 3. To evaluate the safety and tolerability of MK-6482+lenvatinib compared to cabozantinib |
1. Confrontare MK-6482 + lenvatinib e cabozantinib rispetto al tasso di risposta obiettiva (ORR) in base ai criteri RECIST 1.1 valutati mediante BICR. 2. Valutare la durata della risposta (DOR) valutata mediante BICR secondo i criteri RECIST 1.1. 3. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di MK-6482 + lenvatinib rispetto a cabozantinib. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must have a histologically confirmed diagnosis of unresectable, locally advanced/metastatic RCC with clear cell component (with or without sarcomatoid features) ie, Stage IV RCC per AJCC (8th Edition). Previous nephrectomy or metastasectomy is allowed. 2. Has experienced disease progression on or after first- or second-line systemic treatment with an anti-PD-1/L1 therapy for locally advanced or metastatic RCC. The anti-PD-1/L1 therapy may have been monotherapy or in combination with other agent(s) such as anti- CTLA4 or VEGFtargeted- TKI. The immediately preceding line of treatment has to have been an anti-PD-1/L1 therapy. - Treatment progression is defined by meeting ALL of the following criteria: o Has received at least 2 doses of an anti-PD-1/L1 mAb. o Has shown radiographic disease progression during or after an anti-PD-1/L1 mAb as assessed by investigator. 3. Has measurable disease per RECIST 1.1 as assessed by the local site investigator/radiology. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been shown in such lesions. 4. Has a KPS =70% [Karnofsky, D. A., et al 1948] assessed within 10 days before randomization. 5. Submit an archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated. FFPE tissue blocks are preferred to slides. Newly obtained biopsies are preferred to archived tissue. 6. Has received no more than 2 prior systemic regimens for locally advanced or metastatic RCC. 7. Has received only 1 prior anti-PD-1/L1 therapy for locally advanced or metastatic RCC. 8. Have resolution of the toxic effect(s) of the most recent prior therapy to =Grade 1 (except alopecia or Grade 2 hypothyroidism) and if receiving systemic steroid therapy due to an irAE, the dose should not exceed 10 mg daily of prednisone or equivalent. 9. If participants received major surgery or radiation therapy of >30 Gy, they must have recovered from the toxicity and/or complications from the intervention. 10. Is male or female, at least 18 years of age, at the time of signing the informed consent. 11. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least 5 days after the last dose of study intervention: • Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle and agree to remain abstinent OR •Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic. -Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. -If the contraception requirements in the local label for any of the study interventions is more stringent than the requirements above, the local label requirements are to be followed. For a full list of Inclusion criteria please refer to the Study Protocol. |
1. Deve presentare una diagnosi istologicamente confermata di RCC non resecabile localmente avanzato/metastatico con componente a cellule chiare (con o senza caratteristiche sarcomatoidi), ovvero RCC allo stadio IV secondo AJCC (8ª edizione). È consentita una precedente nefrectomia o metastasectomia. 2. Ha manifestato progressione di malattia durante o dopo il trattamento sistemico di prima o seconda linea con una terapia anti-PD-1/L1 per RCC localmente avanzato o metastatico. La terapia anti-PD-1/L1 potrebbe essere stata in monoterapia o in combinazione con altri agenti come anti-CTLA4 o TKI mirato a VEGF. La linea di trattamento immediatamente precedente deve essere stata una terapia anti-PD-1/L1. • La progressione del trattamento è definita soddisfacendo TUTTI i seguenti criteri: o Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1. o Ha mostrato progressione radiografica di malattia durante o dopo un mAb anti-PD-1/L1, come valutato dallo sperimentatore. 3. Presenta una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 valutata dallo sperimentatore/radiologia del centro locale. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se la progressione è stata dimostrata in tali lesioni. 4. Presenta una KPS =70% [Karnofsky, D. A., et al 1948] valutata nei 10 giorni precedenti alla randomizzazione. 5. Ha fornito un campione di tessuto tumorale proveniente da archivio o fresco ottenuto tramite biopsia core o escissionale di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto FFPE sono preferibili ai vetrini. Le biopsie di campioni freschi sono preferibili ai tessuti provenienti da archivio. I dettagli relativi all'invio del tessuto tumorale sono disponibili nel manuale del laboratorio. 6. Ha ricevuto non più di 2 precedenti regimi sistemici per RCC localmente avanzato o metastatico. 7. Ha ricevuto solo 1 precedente terapia anti-PD-1/L1 per RCC localmente avanzato o metastatico. 8. Presenta una risoluzione degli effetti tossici derivanti dalla terapia precedente più recente a grado =1 (eccetto alopecia o ipotiroidismo di grado 2) e, se riceve una terapia steroidea sistemica a causa di un irAE, la dose non deve superare 10 mg al giorno di prednisone o equivalente. 9. Se i partecipanti hanno ricevuto un intervento chirurgico importante o una radioterapia >30 Gy, devono essersi ripresi dalla tossicità e/o dalle complicanze dell’intervento. 10. Il/La partecipante deve avere un'età minima di 18 anni al momento della firma del consenso informato. 11. I partecipanti di sesso maschile sono idonei alla partecipazione se durante il periodo di intervento e per almeno 5 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio accettano di: • Praticare l'astinenza dai rapporti eterosessuali come proprio stile di vita preferito e abituale (astinenza continuativa e a lungo termine) e acconsentire a rimanere astinenti OPPURE Acconsentire tassativamente a usare la contraccezione a eccezione degli individui con azoospermia confermata - L'uso del contraccettivo da parte degli uomini deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi contraccettivi per coloro che partecipano agli studi clinici. - Se i requisiti di contraccezione riportati in etichetta locale per uno qualsiasi degli interventi dello studio sono più rigorosi dei requisiti di cui sopra, devono essere seguiti i requisiti riportati in etichetta locale. Per la lista completa dei criteri di inclusione fare riferimento al Protocollo di Studio |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 24 hours before first dose of study intervention. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required. 2. Has any of the following: - Hypoxia defined as a pulse oximeter reading <92% at rest, or - Requires intermittent supplemental oxygen, or - Requires chronic supplemental oxygen. 3. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years. 4. Has known CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. 5. Has clinically significant cardiovascular disease within 12 months from first dose of study intervention, including New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, unstable angina, myocardial infarction, cerebral vascular accident, or cardiac arrhythmia. 6. Prolongation of QTc interval to >480 ms. 7. Has a LVEF below the institutional (or local laboratory) normal range as determined by MUGA or ECHO. 8. Has urine protein =1 g/24 hours. 9. Has symptomatic pleural effusion (for example cough, dyspnea, pleuritic chest pain). A participant who is clinically stable after treatment for these conditions (including therapeutic thoraco- or paracentesis) is eligible. 10. Has pre-existing =Grade 3 gastrointestinal or nongastrointestinal fistula. 11. Has moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh B or C). 12. Has clinically significant hematuria, hematemesis or hemoptysis (>2.5 ml) of red blood, or other history of significant bleeding (eg, pulmonary hemorrhage) within 3 months before randomization. 13. Has other clinically significant disorders such as: a. Serious active nonhealing wound/ulcer/bone fracture b. Requirement for hemodialysis or peritoneal dialysis c. History of solid organ transplantation 14. Received colony-stimulating factors (eg, G-CSF, GMCSF or recombinant EPO) within 28 days before randomization. 15. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with cooperation with the requirements of the study. 16. Is unable to swallow orally administered medication or has a gastrointestinal disorder affecting absorption (eg, gastrectomy, partial bowel obstruction, malabsorption). 17. Has known hypersensitivity or allergy to the active pharmaceutical ingredient or any component of the study intervention (MK-6482, lenvatinib, or cabozantinib) formulations. 18. Has received prior treatment with MK-6482 or another HIF-2a inhibitor. 19. Has received prior treatment with lenvatinib. 20. Has received prior treatment with cabozantinib. 21. Has received any type of small molecule kinase inhibitor (including investigational kinase inhibitor) within 2 weeks before randomization. 22. Has received any type of systemic anticancer antibody (including investigational antibody) =28 days before randomization 23. Has received prior radiotherapy within 2 weeks before randomization. Participants must have recovered from all radiationrelated toxicities and not require corticosteroids. A 1-week washout is required for palliative radiation (=2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease. 24. Has had major surgery within 3 weeks before randomization. 25. Is receiving concomitant treatment, in therapeutic doses, with anticoagulants such as heparin, thrombin or Factor Xa inhibitors, or antiplatelet agents (eg, clopidogrel). For a full list of Exclusion criteria please refer to the Study Protocol |
1. Una donna in età fertile che riceve un test di gravidanza sulle urine positivo nelle 24 ore precedenti alla prima dose di trattamento dello studio. Se il test urinario è positivo o non è possibile confermare un risultato negativo, è necessario eseguire un test di gravidanza sierico. 2. Presenta una delle seguenti condizioni: - Ipossia definita come un pulsossimetro con lettura <92% a riposo, o - Richiede ossigeno supplementare intermittente, o - Richiede ossigeno supplementare cronico. 3. Ha un ulteriore tumore noto che sta progredendo o che ha richiesto trattamento attivo negli ultimi 3 anni. 4. Ha metastasi note a livello del SNC e/o meningite carcinomatosa 5. Presenta una malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 12 mesi dalla prima dose dell'intervento dello studio, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association, angina instabile, infarto miocardico, evento cerebrovascolare o aritmia cardiaca. 6. Prolungamento dell’intervallo QTc a >480 ms. 7. Ha un LVEF al di sotto dell'intervallo normale istituzionale (o di laboratorio locale), come determinato da MUGA o ECHO. 8. Presenta proteinuria =1 g/24 ore. 9. Ha versamento della pleura sintomatico (ad esempio tosse, dispnea, dolore toracico pleuritico). È idoneo un partecipante clinicamente stabile a seguito del trattamento per queste condizioni (inclusa la toracoterapia o la paracentesi terapeutica). 10. Ha una fistola gastrointestinale o non gastrointestinale di grado =3 preesistente. 11. Presenta compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C). 12. Presenta ematuria, ematemesi o emottisi (>2,5 ml) clinicamente significativa di sangue rosso o altra anamnesi di sanguinamento significativo (ad es. emorragia polmonare) nei 3 mesi precedenti alla randomizzazione. 13. Presenta altri disturbi clinicamente significativi come: a. Ferite/ulcere/fratture ossee attive gravi non cicatrizzanti b. Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale c. Anamnesi di trapianto di organo solido 14. Ha ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad es. G-CSF, GMCSF o EPO ricombinante) entro 28 giorni prima della randomizzazione. 15. Ha un disturbo psichiatrico o di abuso di sostanza noto che interferirebbe con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio. 16. Non è in grado di deglutire i farmaci somministrati per via orale o presenta un disturbo gastrointestinale che influisce sull'assorbimento (ad es. gastrectomia, ostruzione intestinale parziale, malassorbimento). 17. Presenta ipersensibilità o allergia nota al principio attivo farmaceutico o a qualsiasi componente del trattamento dello studio (MK-6482, lenvatinib o cabozantinib). 18. Ha ricevuto un precedente trattamento con MK-6482 o un altro inibitore di HIF-2a. 19. Ha ricevuto un precedente trattamento con lenvatinib. 20. Ha ricevuto un precedente trattamento con cabozantinib. 21. Ha ricevuto qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l’inibitore della chinasi sperimentale) nelle 2 settimane precedenti alla randomizzazione. 22. Ha ricevuto qualsiasi tipo di anticorpo antitumorale sistemico (incluso l'anticorpo sperimentale) =28 giorni prima della randomizzazione. 23. Ha ricevuto una precedente radioterapia nelle 2 settimane precedenti alla randomizzazione. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni e non necessitare di corticosteroidi. È necessario un washout di 1 settimana per la radioterapia palliativa (=2 settimane di radioterapia) per la malattia non a livello del SNC. 24. Ha subito un intervento chirurgico importante nelle 3 settimane precedenti alla randomizzazione. 25. Riceve attualmente un trattamento concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come eparina, trombina o inibitori del fattore Xa o agenti antiaggreganti (ad es. clopidogrel). Per la lista completa dei criteri di esclusione fare riferimento al Protocollo di Studio |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Progression-Free Survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as Assessed by Blinded Independent Central Review (BICR) 2. Overall Survival (OS) |
1. Sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base ai criteri RECIST 1.1 come valutato mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR). 2. Sopravvivenza globale (OS) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 34 months 2. Up to approximately 44 months |
1. Fino a circa 34 mesi 2. Fino a circa 44 mesi |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
3. Number of Participants Who Experienced One or More Adverse Events (AEs); 4. Number of Participants Who Discontinued Study Treatment Due to an Adverse Event (AE); 1. Objective Response Rate (ORR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as Assessed by Blinded Independent Central Review (BICR); 2. Duration of Response (DOR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as Assessed by Blinded Independent Central Review (BICR) |
3. Numero di partecipanti che hanno presentato uno o più eventi avversi (AEs); 4. Numero di partecipanti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi (AE); 1. Tasso di risposta obiettiva (ORR) in base ai criteri RECIST 1.1 come valutato mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR).; 2. Durata della risposta (DOR) in base ai criteri RECIST 1.1 come valutato mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
3. Up to approximately 44 months; 4. Up to approximately 44 months; 1. Up to approximately 24 months; 2. Up to approximately 44 months |
3. Fino a circa 44 mesi; 4. Fino a circa 44 mesi; 1. Fino a circa 24 mesi; 2. Fino a circa 44 mesi |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 47 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
Japan |
United States |
Austria |
Belgium |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |