| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Raynaud's phenomenon (RP) in patients with Systemic sclerosis (SSc) |
| Objaw Raynauda (RP) u pacjentów z twardziną układową (SSc) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Raynaud's phenomenon affects the peripheral circulation i.e. fingers and toes. |
| Objaw Raynauda wpływa na krążenie obwodowe, czyli palce u rąk i nóg. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10037917 |
| E.1.2 | Term | Raynauds |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10042953 |
| E.1.2 | Term | Systemic sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the safety and efficacy of GS-248 versus placebo on RP in subjects with SSc. |
| Ocena bezpieczeństwa i skuteczności substancji GS-248 w leczeniu RP w porównaniu z placebo u uczestników z SSc. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To determine the efficacy of GS-248 on peripheral vascular blood flow in patients with SSc. |
| Ustalenie skuteczności produktu GS-248 pod względem przepływu krwi w naczyniach obwodowych u uczestników z SSc i RP. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects must provide signed and dated written informed consent before the conduct of any study-specific procedures.
2. Male and female subjects aged 18-75 years inclusive.
3. SSc diagnosed according to European League Against Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) criteria (van den Hoogen F et al. 2013).
Subjects with signs of other autoimmune diseases (e.g. Sjögren’s syndrome, myositis, rheumatoid arthritis) could be included if SSc is the dominating phenotype.
4. Raynaud attacks typically ≥7 times per week during the last 4 weeks prior to screening despite background medication (only allowed vasodilatory therapy is calcium channel blockers or PDE-5 inhibitors).
5. Women of childbearing potential (WOCBP) must be using a highly effective method of contraception to avoid pregnancy throughout the study and for 4 weeks after the last dose of IMP in such manner that the risk of pregnancy is minimised.*
6. Women must not be pregnant or breastfeeding.
7. Male subjects to agree to use condom in combination with use of contraceptive methods with a failure rate of <1% to prevent pregnancy and drug exposure of a partner and refrain from donating sperm from the first date of dosing until 3 months after last dosing of the IMP.
8. Ability of subjects to participate fully in all aspects of this clinical trial.
* A woman is considered of childbearing potential, i.e. fertile, following menarche and until becoming post-menopausal unless permanently sterile. Permanent sterilisation methods include hysterectomy, bilateral salpingectomy and bilateral oophorectomy. A postmenopausal state is defined as no menses for 12 months without an alternative medical cause. A high follicle stimulating hormone (FSH) level in the postmenopausal range may be used to confirm a post-menopausal state in women not using hormonal contraception or hormonal replacement therapy. However, in the absence of 12 months of amenorrhea, a single FSH measurement is insufficient.
*Methods that can achieve a failure rate of <1% per year when used consistently and correctly are considered as highly effective birth control methods. Such methods include combined (oestrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, Intravaginal, and/or transdermal); progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable, and/or implantable2); intrauterine device (IUD)2; intrauterine hormone-releasing system (IUS); bilateral tubal occlusion2; vasectomised partner; sexual abstinence. |
1. Przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur w ramach badania uczestnicy muszą podpisać i datować dokument świadomej zgody w formie pisemnej.
2. Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 75 lat włącznie.
3. SSc rozpoznana zgodnie z kryteriami European League Against Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) (van den Hoogen F i wsp., 2013).
Do badania można włączyć uczestników z oznakami innych chorób autoimmunologicznych (np. zespołem Sjögrena, zapaleniem mięśni lub reumatoidalnym zapalenie stawów) w przypadku, gdy SSc jest dominującym fenotypem.
4. Ataki objawu Raynauda zazwyczaj > 7 razy w tygodniu w ciągu ostatnich 4 tygodni przed skriningiem, pomimo stosowania leków podstawowych (jedyne
dozwolone leczenie rozszerzające naczynia krwionośne to stosowanie blokerów kanałów wapniowych lub inhibitorów PDE-5).
5. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę w trakcie badania i przez 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki IMP
6. Kobiety nie mogą być w ciąży ani karmić piersią.
7. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy w połączeniu z metodami antykoncepcji o wskaźniku zawodności < 1%, aby zapobiec ciąży i narażeniu partnerki na działanie leku, jak również nie mogą być dawcami nasienia w okresie od daty przyjęcia pierwszej dawki do upływu 3 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki IMP.
8. Zdolność uczestników do pełnego uczestnictwa we wszystkich aspektach niniejszego badania klinicznego.
*Uznaje się, że kobieta jest w wieku rozrodczym, tj. płodna, w okresie od wystąpienia pierwszej miesiączki do zakończenia menopauzy, za wyjątkiem, gdy jest trwale bezpłodna. Do metod trwałej sterylizacji zalicza się histerektomię, obustronne usunięcie jajowodów oraz obustronne usunięcie jajników. Stan po menopauzie definiuje się jako brak miesiączek przez 12 miesięcy, który nie jest spowodowany innymi przyczynami medycznymi. Do potwierdzenia stanu po zakończeniu menopauzy u kobiet, które nie stosują antykoncepcji hormonalnej lub terapii hormonalnej może zostać wykorzystane oznaczanie wysokiego stężenia hormonu folikulotropowego (FSH). Jednakże w przypadku, gdy nie doszło do zatrzymania miesiączki przez 12 miesięcy, jeden pomiar stężenia FSH nie wystarczy.
* Metody zapewniające wskaźnik zawodności < 1% rocznie w przypadku ciągłego i poprawnego stosowania uznaje się za wysoce skuteczne metody antykoncepcji. Do metod tych zalicza się dwuskładnikową antykoncepcję hormonalną (zawierającą estrogen i progesteron) powiązaną z zatrzymaniem owulacji (doustną, domaciczną i/lub przezskórną), antykoncepcję hormonalną z podaniem samego progesteronu powiązaną z zatrzymaniem owulacji (doustną, w formie zastrzyków i/lub implantów), wkładkę domaciczną wkładkę domaciczną uwalniającą hormony; obustronne przerwanie drożności jajowodów; partnera po wazektomii; abstynencję seksualną. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. SSc disease duration of greater than 120 months from first non-Raynaud manifestation
2. Current smokers or stopped smoking or used nicotine in any form <3 months prior to Visit 1.
3. Dose-change or initiation of vasodilating substances (calcium blockers or PDE-5 inhibitors) within 4 weeks prior to Visit 1. Subjects are not allowed to use a combination of calcium blockers and PDE-5 inhibitors from 4 weeks prior to Visit 1 and throughout the study.
4. Use of iloprost or other intravenous (iv) or per os (po) prostacyclin receptor agonist within 4 weeks prior to Visit 1.
5. Ongoing treatment with immunosuppressive therapies (other than mycophenolate) including, but not restricted to; cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, or cyclosporine, or use of those medications within 4 weeks of trial entry prior to Visit 1.
Note: Subjects could be included if they have been treated with a stable dose of mycophenolic acid during 4 weeks prior to study entry.
6. Use of systemic corticosteroids within 4 weeks prior to Visit 1 and during the course of the study.
7. Use of moderate or strong CYP3A4 inhibitors within 5 terminal half-lives or one week, whichever is longer, prior to Visit 2. Examples of moderate or strong CYP3A4 inhibitors are diltiazem, verapamil and grapefruit juice.
8. Concurrent serious medical condition, with special attention to cardiovascular conditions, which in the opinion of the Investigator makes the subject not suitable for this study.
9. Prolonged corrected QT interval by Fridericia (QTcF) defined as mean QTcF >450 msec at Visit 1, or at Visit 2 (prior randomisation).
10. Creatinine clearance <50 mL/min (determined by Cockcroft-Gault equation).
11. Active digital ulcer (DU) within 4 weeks prior to Visit 1.
12. Have known allergies to any components of the GS-248 formulation.
13. Clinically meaningful laboratory abnormalities at Screening (Visit 1), as determined and documented by the Investigator.
14. Positive test results for HBsAg, HCVAb or HIV-1 and/or -2 antibodies at Screening (Visit 1).
15. Subjects known or suspected of not being able to comply with this trial protocol (e.g. due to alcoholism, drug dependency or psychological disorder).
16. Subject is mentally or legally incapacitated at the time of screening or has a history of clinically significant psychiatric disorders that would impact the subject’s ability to participate in the study according to the Investigator.
17. Malignancy within the past 5 years except for in situ removal of basal cell carcinoma and cervical intraepithelial neoplasia grade I.
18. Planned major surgery within the duration of the study.
19. Blood donation (or corresponding blood loss) within 12 weeks prior to Visit 1
20. Participation in another interventional clinical study involving IMP within 4 weeks or given an experimental drug within 5 half-lives, whichever longest, prior to Visit 1.
Exclusion Criterion for Cold Challenge:
At Visit 2: Finger temperature below 27°C after acclimatising at an ambient temperature of 23°C (±2°C) for a period of 20 minutes.
Randomization Criteria:
In addition to fulfilling all inclusion and exclusion criteria, subjects must fulfil the following criteria to be randomised:
1. ≥7 RP attacks during the last week of the run-in period as captured in the eDiary, with no more than 2 days without RP attacks.
2. Compliance with the eDiary during the 7 most recent days prior to baseline (Visit 2), excluding the visit day itself, defined as having submitted ≥5 days of eDiary records (out of a possible 7 days) for RCS and RP during that period. |
1. Czas trwania choroby SSc przekraczający 120 miesięcy od pierwszego wystąpienia objawów choroby niebędących objawem Raynauda.
2. Osoby obecnie palące lub które rzuciły palenie lub używali nikotyny w jakiejkolwiek postaci < 3 miesięcy przed wizytą 1.
3. Zmiana dawki lub rozpoczęcie przyjmowania środków rozszerzających naczynia krwionośne (blokery wapnia lub inhibitory PDE-5) w ciągu 4 tygodni przed wizytą 1. Uczestnicy nie mogą stosować połączenia blokerów wapnia i inhibitorów PDE-5 przez 4 tygodnie przed wizytą 1 oraz przez cały czas uczestniczenia w badaniu.
4. Stosowanie iloprostu lub innych dożylnych (iv) lub doustnych (do) agonistów receptorów prostacyklin w ciągu 4 tygodni przed wizytą 1.
5. Prowadzone leczenie immunosupresyjne (inne niż stosowanie mykofenolanu) obejmujące, lecz nie ograniczające się do stosowania cyklofosfamidu, azatiopryny, metotreksatu lub cyklosporyny, bądź też stosowanie wymienionych leków w ciągu 4 tygodni przed wizytą 1.
Uwaga: Uczestnicy leczeni stałą dawką kwasu mykofenolowego w ciągu 4 tygodni poprzedzających włączenie do badania mogą zostać włączeni do badania.
6. Przyjmowanie kortykosteroidów stosowanych ogólnoustrojowo w ciągu 4 tygodni przed wizytą 1 oraz w trakcie badania.
7. Stosowanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 w ciągu 5 końcowych okresów półtrwania lub jednego tygodnia, w zależności od tego, który jest dłuższy, przed wizytą 2. Przykładami umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 są diltiazem, werapamil i sok grejpfrutowy.
8. Występujące jednocześnie poważne schorzenie, w szczególności choroba układu krążenia, która zdaniem Badacza uniemożliwia uczestnikowi udział w niniejszym badaniu.
9. Wydłużony czas QT skorygowany wg wzoru Fridericia (QTcF) definiowany jako średni QTcF >450 msek na wizycie 1, albo na wizycie 2 (przed randomizacją).
10. Klirens kreatyniny < 50 ml/min (wyliczony wg wzoru Cockcrofta-Gaulta).
11. Aktywne owrzodzenie palca (DU) w ciągu 4 tygodni przed wizytą 1.
12. Stwierdzona alergia na dowolny ze składników preparatu GS-248.
13. Klinicznie istotne odchylenia wyników laboratoryjnych stwierdzane podczas skriningu (wizyta 1), ustalone i udokumentowane przez Badacza.
14. Dodatnie wyniki testów HBsAg, przeciwciał antyHCV lub HIV-1 i/lub -2 podczas skriningu (wizyta 1).
15. Uczestnicy, w przypadku których wiadomo lub podejrzewa się, że nie będą w stanie stosować się do wymagań niniejszego protokołu badania (np. ze względu na alkoholizm, uzależnienie od narkotyków lub zaburzenia psychologiczne).
16. Uczestnik jest niepełnosprawny umysłowo lub ubezwłasnowolniony w czasie przeprowadzania skriningu, lub w przeszłości występowały u niego klinicznie istotne zaburzenia psychiczne, które zdaniem Badacza mogą wpływać na zdolność uczestnika do udziału w badaniu.
17. Choroba nowotworowa w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem usunięcia in situ raka podstawnokomórkowego oraz śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy stopnia 1.
18. Planowany duży zabieg chirurgiczny w czasie trwania badania.
19. Oddanie krwi (lub odpowiadająca mu utrata krwi) w ciągu 12 tygodni przed wizytą 1.
20. Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym z zastosowaniem leku badanego w ciągu 4 tygodni lub przyjęcie leku badanego w ciągu 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który jest dłuższy, przed wizytą 1.
Kryteria wyłączenia dla ekspozycji na zimno:
Na wizycie 2: Temperatura palca poniżej 27°C po aklimatyzacji przez 20 minut w temperaturze otoczenia wynoszącej 23°C (±2°C).
Kryteria randomizacji:
Poza wypełnieniem wszystkich kryteriów włączenia i wyłączenia uczestnicy muszą spełnić następujące kryteria, aby mogli zostać randomizowani:
1. ≥ 7 ataków RP w ciągu ostatniego tygodnia okresu wstępnego, ujęte w eDzienniczku, i maksymalnie 2 dni bez ataków RP.
2. Zgodność eDzienniczka w ciągu ostatnich 7 dni poprzedzających wizytę wyjściową (wizyta 2), z wyłączeniem samego dnia wizyty, określa się jako przekazanie ≥ 5 dni zapisów w eDzienniczku (na możliwe 7 dni) dotyczących RCS i RP w tym okresie. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy endpoint:
Mean change from baseline to week 4 in the number of Raynaud’s Phenomenon attacks per week.
Primary safety endpoints:
• Incidence of Adverse events
• Incidence of Serious Adverse Events
• Clinical laboratory and vital signs. |
Pierwszorzędowy punkt końcowy dla skuteczności:
Zmiana średniej liczby ataków objawów Raynauda tygodniowo, od poziomu wyjściowego do poziomu po czterech tygodniach.
Pierwszorzędowy punkt końcowy dla bezpieczeństwa:
• Występowanie zdarzeń niepożądanych.
• Występowanie poważnych zdarzeń niepożądanych.
• Kliniczne parametry laboratoryjne oraz parametry czynności życiowych. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline to week 4 |
| Od momentu wyjściowego do 4 tygodnia |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary efficacy endpoints:
• Mean change from baseline to week 4 in the Raynaud’s Condition Score (RCS)
• Mean change from baseline to week 4 in the cumulative duration of Raynaud’s Phenomenon attacks
• Mean change from baseline to week 4 in pain experienced during RP attacks
Other secondary endpoints:
• Mean change from baseline to week 4 in peripheral blood flow prior to cold challenge and IMP administration
• Mean change in peripheral blood flow from pre-IMP, to post-IMP administration at Visit 2.
• Mean change in recovery of peripheral blood flow after cold challenge from pre-IMP to post-IMP administration at Visit 2
• Mean change from baseline to week 4 in recovery of peripheral blood flow after cold challenge
|
Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy dla skuteczności:
• Zmiana średniego indeksu aktywności objawu Raynauda (RCS), od poziomu wyjściowego do poziomu po czterech tygodniach.
• Zmiana średniego łącznego czasu trwania ataków objawów Raynauda, od poziomu wyjściowego do poziomu po czterech tygodniach.
• Średnia zmiana nasilenia bólu odczuwanego podczas ataków RP, od poziomu wyjściowego do poziomu po czterech tygodniach.
Inne drugorzędowe punkty końcowe:
• Zmiana średniego przepływu krwi w naczyniach obwodowych przed próbą prowokacyjną z ekspozycją na zimno i podaniem IMP, od poziomu wyjściowego do poziomu po czterech tygodniach.
• Zmiana średniego przepływu krwi w naczyniach obwodowych od stanu przed podaniem IMP do stanu po podaniu IMP na 2 wizycie.
• Zmiana średniego przywrócenia przepływu krwi w naczyniach obwodowych po próbie prowokacyjnej z ekspozycją na zimno, od stanu przed podaniem IMP do stanu po podaniu IMP na 2 wizycie.
• Zmiana średniego przywrócenia przepływu krwi w naczyniach obwodowych po próbie prowokacyjnej z ekspozycją na zimno, od poziomu wyjściowego do poziomu po czterech tygodniach. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy endpoints:
Baseline to week 4
Other endpoints:
Week 2 and week 4 |
Punkty końcowe dla skuteczności:
Od momentu wyjściowego do 4 tygodnia
Inne punkty końcowe:
Od 2 do 4 tygodnia |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
