| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients undergoing cardiac surgery under extracorporeal circulation with at least one aorto-coronary bypass and the removal of at least one internal mammary artery |
| Patients opérés d’une chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle avec au moins un pontage aorto-coronarien et le prélèvement d’au moins une artère mammaire interne |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients undergoing cardiac surgery under extracorporeal circulation with at least one aorto-coronary bypass and the removal of at least one internal mammary artery |
| Patients opérés d’une chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle avec au moins un pontage aorto-coronarien et le prélèvement d’au moins une artère mammaire interne |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066124 |
| E.1.2 | Term | Extracorporeal circulation |
| E.1.2 | System Organ Class | 10042613 - Surgical and medical procedures |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10017501 |
| E.1.2 | Term | Functional disturbances following cardiac surgery |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004863 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective is to show that a general anaesthesia strategy without the use of opioids (OFA) reduces the incidence of major opioid-related post-operative complications compared to the reference strategy using morphine |
| L'objectif principal est de montrer qu'une stratégie d'anesthésie générale sans utilisation d’opioïdes (OFA) permet de réduire l'incidence de complications majeures post-opératoires liées aux opioïdes par rapport à la stratégie de référence utilisant des morphiniques |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Assess the impact of OFA on the incidence of other post-operative complications: nausea-vomiting, pain, atrial and/or ventricular rhythm disorders, shock, acute renal failure, adrenal insufficiency, length of stay in intensive care and in hospital, mortality and the occurrence of other adverse events |
| Evaluer l’impact de l’OFA sur l’incidence d’autres complications post-opératoires : nausées-vomissements, douleur, troubles du rythme atrial et/ou ventriculaire états de choc, insuffisance rénale aiguë, insuffisance surrénalienne, la durée de séjour en réanimation et à l’hôpital, la mortalité et de la survenue d’autres événements indésirables |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Major patients between 18 and 75 years of age;
- Patients with Surgery programmed under extracorporeal circulation, with at least one aorto-coronary bypass and harvesting of at least one internal mammary artery; possible association with aortic valve replacement
- Patient who has read and understood the information letter and signed the consent form
- For women :
* of child-bearing age, need for confirmation of the absence of active pregnancy by a negative blood pregnancy test within 48 hours prior to inclusion.
* postmenopausal (non-medically induced amenorrhea for at least 12 months prior to the inclusion visit)
- Patient affiliated to a social security system |
- Patients majeurs âgés de 18 à 75 ans ;
- Patients ayant une Chirurgie programmée sous circulation extracorporelle, avec au moins un pontage aorto-coronarien et le prélèvement d’au moins une artère mammaire interne ; association possible avec un remplacement valvulaire aortique
- Patient ayant lu et compris la lettre d’information et signé le formulaire de consentement
- Pour les femmes :
* en âge de procréer, nécessité de la confirmation de l’absence de grossesse évolutive par un test de grossesse sanguin négatif dans les 48 heures précédant l’inclusion.
* ménopausées (aménorrhée non médicalement induite depuis au moins 12 mois avant la visite d’inclusion)
- Patient affilié à un régime de sécurité sociale |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Preoperative treatment with morphine or its derivatives (including tramadol) within 15 days prior to the inclusion visit.
- Pre-existing high degree of conduction disorder without apparatus
- Oxygen therapy prior to inclusion
- Heart failure with LVEF < 40%.
- IMC ≥ 35
- Myocardial suffering in the 5 days prior to inclusion
- Patient in shock
- Known adrenal insufficiency and/or long-term systemic corticosteroid treatment (equivalent to hydrocortisone hemisuccinate ≥ 20 mg/d)
- Mixed surgery other than aortic valve surgery
- Long-term non-invasive ventilation (including for obstructive sleep apnea syndrome)
- Any history or active practice(s) of substance abuse;
- Contraindication to any of the experimental and/or non-experimental treatments: dexmedetomidine, lidocaine, dexamethasone, ketamine, remifentanil or morphine.
- Acute cerebrovascular pathology,
- Severe hepatic insufficiency (factor V level < 50%),
- Pre-existing cognitive disorders,
- Patient for whom the CAM-ICU questionnaire cannot be completed (e.g. deaf patients),
- Pregnant or breastfeeding woman
- Person deprived of liberty by an administrative or judicial decision or person placed under judicial protection / subtutorship or guardianship
- Patient participating in another drug trial or having participated in another drug trial within 4 months prior to randomization |
- Traitement préopératoire par morphine ou ses dérivés (dont tramadol) dans les 15 jours précédant la visite d’inclusion
- Trouble de conduction de haut degré préexistant non appareillé
- Oxygénothérapie préalable à l’inclusion
- Insuffisance cardiaque avec FEVG < 40 %
- IMC ≥ 35
- Souffrance myocardique dans les 5 jours précédents l’inclusion
- Patient en état de choc
- Insuffisance surrénalienne connue et/ou un traitement par corticoïdes systémiques au long cours (équivalent en hémisuccinate d’hydrocortisone ≥ 20 mg/j)
- Chirurgie mixte autre que valvulaire aortique
- Ventilation non invasive au long cours (dont pour un syndrome d’apnée obstructif du sommeil)
- Tout antécédent ou pratique(s) active(s) de toxicomanie(s);
- Contre-indication à l’un des traitements expérimentaux et/ou non expérimentaux : dexmédétomidine, lidocaïne, dexamethasone, kétamine, remifentanil ou morphine
- Pathologie cérébrovasculaire aiguë,
- Insuffisance hépatique sévère (taux de facteur V < 50%),
- Troubles cognitifs préexistants,
- Patient chez qui le questionnaire CAM-ICU ne peut pas être réalisé (patients sourds par exemple),
- Femme enceinte ou parturiente ou allaitante
- Personne privée de liberté par une décision administrative ou judiciaire ou personne placée sous sauvegarde de justice / sous-tutelle ou curatelle
- Patient participant à un autre essai médicamenteux ou ayant participé à un autre essai médicamenteux dans un délai de 4 mois avant la randomisation |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Composite criteria consisting of the appearance within 48 hours postoperatively of at least one of the following events:
- Intestinal ileus defined by the absence of digestive transit (gaseous or solid) or the appearance of an occlusive syndrome, objectified by the patient or the nursing staff.
- Alteration of the neurological state by the appearance of a delusional syndrome or post-operative cognitive dysfunction. The latter is evaluated objectively using the CAM-ICU score.
- Acute respiratory failure defined by one of the following criteria: need for oxygen therapy ≥ 6L/min; use of ventilatory support (high-flow oxygen therapy, unplanned non-invasive ventilation, invasive ventilation with new orotracheal intubation); acute respiratory distress with signs of struggle; inability to wean off mechanical ventilation due to hypoxemia
- Death |
Critère composite constitué par l’apparition dans les 48 heures post-opératoires d’au moins un des événements suivants :
- Iléus intestinal défini par l’absence de transit digestif (gazeux ou solide) ou l’apparition d’un syndrome occlusif, objectivé par le patient ou le personnel soignant
- Altération de l’état neurologique par l’apparition d’un syndrome délirant ou d’une dysfonction cognitive post-opératoire. Cette dernière étant évaluée de façon objective grâce au score CAM-ICU
- Insuffisance respiratoire aiguë définie par l’un des critères parmi : nécessité d’une oxygénothérapie ≥ 6L/min ; recours à un support ventilatoire (oxygénothérapie haut débit, ventilation non-invasive non prévue, ventilation invasive avec nouvelle intubation oro-trachéale) ; détresse respiratoire aigüe avec signes de lutte ; impossibilité à sevrer la ventilation mécanique en raison d’une hypoxémie
- Décès |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Within 48 hours postoperatively |
| Dans les 48 heures post-opératoires |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
During the operating period :
- Episode of bradycardia requiring urgent treatment (atropine, adrenaline, electro-systolic training, cardiac massage)
- Hypertension requiring treatment (maximum systolic, mean and diastolic blood pressure, type of molecule used and dosage)
- Hypotension requiring vasopressor treatment (minimum systolic, mean and diastolic blood pressure, type of molecule used and dosage)
- Adverse events
Within 48 hours postoperatively :
- Existence of post-operative nausea-vomiting
- Number of painful post-operative episodes at rest (EVA ≥ 3)
- Total consumption of morphine in mg evaluated by the use of a self-administration pump controlled by the patient.
- Appearance of non-existing atrial fibrillation
- Appearance of post-operative ventricular rhythm disorders (sustained ventricular tachycardia and/or ventricular fibrillation)
- Presence of a vasoplegic syndrome defined by the need for intravenous norepinephrine for more than 4 hours.
- Presence of cardiogenic shock defined by a cardiac index < 2.2 L/min/m² with a lactate > 2mmol/L, signs of acute heart failure and/or need for intravenous inotropes
- Appearance of a high-grade conduction disorder
- Post-operative myocardial suffering assessed by maximum troponinemia
- Onset of acute renal failure defined by a KDIGO score ≥ 1
- Incidence of relative adrenal insufficiency at 24 hours postoperatively with a synactene test. An elevation of cortisolaemia < 250 nmol/L within one hour after the injection of 250 g of tetracosactide is diagnostic.
- Adverse events
During the hospital stay
- Appearance of a pneumopathy (infectious syndrome with signs of respiratory accompaniment and systematized radiological image)
- Mechanical ventilation time
- Length of stay in intensive care
- Length of hospital stay
- Hospital mortality
- Adverse events |
Pendant la période opératoire :
- Episode de bradycardie nécessitant un traitement urgent (atropine, adrénaline, entrainement électro-systolique, massage cardiaque)
- Hypertension artérielle nécessitant un traitement (pression artérielle systolique, moyenne et diastolique maximales, type de molécule utilisée et posologie)
- Hypotension artérielle nécessitant un traitement vasopresseur (pression artérielle systolique, moyenne et diastolique minimales, type de molécule utilisée et posologie)
- Événements indésirables
Dans les 48 heures post-opératoires :
- Existence de nausées-Vomissements post-opératoires
- Nombre d’épisodes douloureux post-opératoires au repos (EVA ≥ 3)
- Consommation totale de morphine en mg évaluée grâce à l’utilisation d’une pompe d’auto-administration intra veineuse contrôlée par le patient
- Apparition d’une fibrillation atriale non préexistante
- Apparition de troubles du rythme ventriculaire post-opératoire (tachycardie ventriculaire soutenue et/ou fibrillation ventriculaire)
- Présence d’un syndrome vasoplégique défini par la nécessité de noradrénaline intra-veineuse pendant plus de 4 heures
- Présence d’un choc cardiogénique défini par un index cardiaque < 2.2 L/min/m² avec une lactatémie > 2mmol/L, des signes d’insuffisance cardiaque aiguë et/ou nécessité d’inotropes intraveineux
- Apparition d’un trouble de la conduction de haut degré
- Souffrance myocardique post-opératoire évaluée par la troponinémie maximale
- Apparition d’une insuffisance rénale aiguë définie par un score KDIGO ≥ 1
- Incidence d’une insuffisance surrénalienne relative à 24 heures post-opératoires grâce à la réalisation d’un test au synacthène. Une élévation de la cortisolémie < 250 nmol/L dans l’heure suivant l’injection de 250 g de tetracosactide signe le diagnostic.
- Événements indésirables
Durant le séjour hospitalier
- Apparition d’une pneumopathie (syndrome infectieux avec signes d’accompagnement respiratoire et image systématisée radiologique)
- Durée de ventilation mécanique
- Durée de séjour en réanimation
- Durée de séjour à l’hôpital
- Mortalité hospitalière
- Évènements indésirables |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During operating periode for the endpoints 1 to 3
Within 48 hours postoperatively for the endpoints 4 to 14
During the hospital stay for the endpoints 15 to 20 |
Pendant la période opératoire pour les critères 1 à 3
Dans les 48 heures post-opératoires pour les critères 4 à 14
Durant le séjour hospitalier pour les critères 15 à 20 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The LVLS is 7 days after the randomisation. The end of the trial is defined by 45 days after randomisation in order to get data through the computer system without contact with the patient. |
| Dernière visite du dernier patient est défini 7 jours après la randomisation. La fin de l'essai est défini par 45 jours après la randomisation afin de récupérer des données via le système informatique sans contact avec le patient. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 38 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 38 |
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