| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Deleterious Germline or Somatic Homologous Recombination Repair (HRR) Gene-Mutated Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer (mCSPC) |
| Carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione (mCSPC), con mutazioni deleterie di tipo somatico o germinale nei geni che codificano per le proteine di riparazione con ricombinazione omologa (HRR) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Deleterious Germline or Somatic Homologous Recombination Repair (HRR) Gene-Mutated Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer (mCSPC) |
| Carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione (mCSPC), con mutazioni deleterie somatiche o germinali nei geni per le proteine di riparazione con ricombinazione omologa (HRR) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine if niraparib, AA, and prednisone compared with AA and prednisone in participants with deleterious germline or somatic HRR gene-mutated mCSPC provides superior efficacy in improving rPFS |
| Determinare se niraparib, AA e prednisone rispetto ad AA e prednisone nei pazienti affetti da mCSPC con mutazioni deleterie di tipo somatico o germinale nei geni che codificano per HRR offrano un’efficacia superiore nel migliorare la sopravvivenza libera da progressione radiografica (radiographic Progression-Free Survival, rPFS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the clinical benefit of niraparib, AA, and prednisone compared with AA and prednisone in participants with deleterious germline or somatic HRR gene-mutated mCSPC
- To characterize the safety profile of niraparib, AA, and prednisone compared with AA and prednisone in participants with deleterious germline or somatic HRR gene-mutated mCSPC |
- Valutare il beneficio clinico di niraparib, AA e prednisone rispetto ad AA e prednisone nei pazienti affetti da mCSPC con mutazioni deleterie di tipo somatico o germinale nei geni che codificano per HRR.
- Caratterizzare il profilo di sicurezza di niraparib, AA e prednisone rispetto ad AA e prednisone nei pazienti affetti da mCSPC con mutazioni deleterie di tipo somatico o germinale nei geni che codificano per HRR. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. 18 years of age or older
2. Diagnosis of prostate adenocarcinoma.
3. Willing to provide an archival tumor tissue sample or a fresh tumor tissue sample. If germline positive for deleterious germline or somatic HRR gene mutations, an archived or fresh tumor tissue sample is not required.
4. Metastatic disease documented by >=1 bone lesion(s) on 99mTc bone scan. Participants with a single bone lesion must have confirmation of bone metastasis by CT or MRI.
5 Must have at least one of the deleterious germline or somatic HRR gene mutations listed in Table 4.
6. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) grade <2.
7. Androgen deprivation therapy (either medical or surgical castration) must have been started >14 days prior to randomization and willing to continue through the treatment phase. Participants who start a GnRH agonist <28 days prior to randomization will be required to take a first-generation anti-androgen for >14 days prior to randomization. The anti-androgen must be discontinued prior to randomization.
8. Participants who have received prior docetaxel treatment must meet the following criteria:
a. Received a maximum of 6 cycles of docetaxel therapy for mCSPC
b. Received the last dose of docetaxel <2 months prior to randomization
c. Maintained a response to docetaxel of stable disease or better, by investigator
assessment of imaging and PSA, prior to randomization.
9. Other allowed prior therapy for mCSPC:
a. Maximum of 1 course of radiation or surgical intervention to manage symptoms of prostate cancer. Radiation with curative intent is not allowed. Radiation must be completed prior to randomization.
b. <6 months of ADT prior to randomization.
c. 30 days of AA-P allowed if required.
10. Allowed prior treatments for localized prostate cancer (all treatments must have been completed >=1 year prior to randomization):
a. <=3 years total of ADT
b. All other forms of prior therapies including radiation therapy, prostatectomy, lymph node dissection, and systemic therapies.
11. Clinical laboratory values at Screening:
a. Absolute neutrophil count >=1.5 x 109/L
b. Hemoglobin >=9.0 g/dL, independent of transfusions for at least 28 days
c. Platelet count >=100 x 109/µL
d. Serum albumin >=3.0 g/dL
e. Creatinine < 2 x upper limit of normal (ULN)
f. Serum potassium >=3.5 mmol/L
g. Serum total bilirubin <=1.5× ULN or direct bilirubin <=1 x ULN (Note: In participants with Gilbert’s syndrome, if total bilirubin is >1.5 × ULN, measure direct and indirect bilirubin, and if direct bilirubin is <=1.5 × ULN, participant may be eligible as determined by the medical monitor)
h. AST or ALT <=3 × ULN
12. Able to swallow the study medication tablets whole.
13. Must provide informed consent (written or remote/virtual) indicating that he understands the purpose of, and procedures required for, the study and is willing to participate in the study including providing a DNA sample.
For full details of the inclusion criteria see page 30-31 of the protocol. |
1. >18 anni di età (o età legale del consenso locale).
2. Diagnosi di adenocarcinoma prostatico.
3. Disposto a fornire un campione di tessuto tumorale d’archivio o un campione di tessuto tumorale fresco. Se la linea germinale è positiva per mutazioni deleterie di tipo somatico o germinale nei geni che codificano per HRR, non è necessario un campione di tessuto tumorale d’archivio o fresco.
4. Malattia metastatica documentata da >=1 lesione/i ossea/e alla scintigrafia ossea con 99mTc. I pazienti con una singola lesione ossea devono avere la conferma delle metastasi ossee mediante TC o RMI.
5. Devono avere almeno una delle mutazioni deleterie di tipo somatico o germinale nei geni che codificano per HRR elencate nella Tabella 4.
6. Performance status dell’Eastern Cooperative Oncology Group di Grado <2.
7. La terapia di deprivazione androgenica (sia con castrazione medica che chirurgica) deve essere iniziata >14 giorni prima della randomizzazione e il soggetto deve essere disposto a continuarla nella fase di trattamento. Ai pazienti che avviano un agonista del GnRH <28 giorni prima della randomizzazione sarà richiesto di assumere un antiandrogeno di prima generazione per >14 giorni prima della randomizzazione. L’antiandrogeno deve essere interrotto prima della randomizzazione.
8. I pazienti che hanno ricevuto il precedente trattamento con docetaxel devono soddisfare i seguenti criteri:
a. aver ricevuto un massimo di 6 cicli di terapia con docetaxel per mCSPC
b. aver ricevuto l’ultima dose di docetaxel <2 mesi prima della randomizzazione
c. aver mantenuto una risposta a docetaxel di malattia stabile o migliorata, mediante valutazione dello sperimentatore della diagnostica per immagini e PSA, prima della randomizzazione.
9. Altra terapia precedente consentita per mCSPC:
a. massimo 1 ciclo di radioterapia o intervento chirurgico per gestire i sintomi del carcinoma prostatico. Le radiazioni con intento curativo non sono consentite. Le radiazioni devono essere completate prima della randomizzazione.
b. <6 mesi di ADT prima della randomizzazione.
c. Se necessario, sono consentiti 30 giorni di AA-P.
10.Consentiti trattamenti precedenti per carcinoma prostatico localizzato (tutti i trattamenti devono essere stati completati >=1 anno prima della randomizzazione):
a. <=3 anni in totale di ADT
b. Tutte le altre forme di terapie precedenti, tra cui radioterapia, prostatectomia, dissezione dei linfonodi e terapie sistemiche.
11.Valori clinici di laboratorio allo screening:
a. conta assoluta dei neutrofili >=1,5 x 109/l
b. Emoglobina >=9,0 g/dl, indipendente dalle trasfusioni per almeno 28 giorni
c. Conta piastrinica >=100 x 109/µl
d. Albumina sierica >=3,0 g/dl
e. Creatinina < 2 x limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN)
f. Potassio sierico >=3,5 mmol/l
g. Bilirubina totale sierica <=1,5 x ULN o bilirubina diretta <=1 x ULN (Nota: nei partecipanti con sindrome di Gilbert, se la bilirubina totale è >1,5 x ULN, misurare la bilirubina diretta e indiretta e, se la bilirubina diretta è <=1,5 x ULN, il partecipante può essere eleggibile se confermato dal responsabile del monitoraggio medico)
h. AST o ALT <=3 x ULN
12.In grado di deglutire le compresse del farmaco dello studio intere.
Per il dettaglio completo dei criteri di inclusione vedasi pagina 30-31 del protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pathological finding consistent with small cell ductal or neuroendocrine carcinoma of the prostate.
2. Prior treatment with a PARP inhibitor.
3.Prior AR-targeted therapy (eg, ketoconazole for prostate cancer, apalutamide, enzalutamide, darolutamide), immunotherapy, or radiopharmaceutical agents with the exception of only 30 days of AA-P allowed prior to randomization.
4. Initiation of treatment with a bisphosphonate or denosumab for the management of bone metastasis < 28 days prior to randomization.
5. History of adrenal dysfunction
6. Long-term use of systemically administered corticosteroids (>5 mg of prednisone or the equivalent) during the study is not allowed. Short-term use (<=4 weeks, including taper) and locally administered steroids (eg, inhaled, topical, ophthalmic, and intra-articular) are allowed, if clinically indicated.
7. Active malignancies (ie, progressing or requiring treatment change in the last 24 months) other than the disease being treated under study. The only allowed exceptions are:
a. non-muscle invasive bladder cancer;
b. skin cancer (non-melanoma or melanoma) treated within the last 24 months that is considered completely cured;
c. breast cancer – adequately treated lobular carcinoma in situ or ductal carcinoma in situ;
d. malignancy that is considered cured with minimal risk of recurrence.
8. History or current diagnosis of MDS/AML.
9. Current evidence within 6 months prior to randomization of any of the following: severe/unstable angina, myocardial infarction, symptomatic congestive heart failure, clinically significant arterial or venous thromboembolic events (eg, pulmonary embolism), or clinically significant ventricular arrhythmias.
10. Presence of sustained uncontrolled hypertension (systolic blood pressure >160 mm Hg or diastolic blood pressure >100 mm Hg). Participants with a history of hypertension are allowed, provided that blood pressure is controlled to within these limits by an antihypertensive
treatment.
11. Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to the excipients of niraparib, AA, or niraparib/AA FDC (refer to the IBs for niraparib and AA).
12. Current evidence of any medical condition that would make prednisone use contraindicated.
13. Received an investigational intervention (including investigational vaccines) or used an invasive investigational medical device within 30 days before the planned first dose of study medication.
14. Participants who have had the following <=28 days prior to randomization:
a. A transfusion (platelets or red blood cells);
b. Hematopoietic growth factors;
c. Major surgery (sponsor should be consulted regarding what constitutes major surgery).
15. Known active hepatitis B virus (eg, hepatitis B surface antigen reactive) or active hepatitis C virus (HCV; eg, HCV ribonucleic acid [RNA] [qualitative] is detected).
16. Human immunodeficiency virus positive participants with 1 or more of the following:
a. Not receiving highly active antiretroviral therapy or on antiretroviral therapy for less than 4 weeks.
b. Receiving antiretroviral therapy that may interfere with the study medication (consult the sponsor for review of medication prior to enrollment).
c. A change in antiretroviral therapy within 6 months of the start of screening (except if, after consultation with the sponsor on exclusion criterion 16.b, a change is made to avoid a potential drug-drug interaction with the study medication).
d. CD4 count <350 at screening.
e. An acquired immunodeficiency syndrome-defining opportunistic infection within 6 months of the start of screening.
f. Human immunodeficiency virus load > 400 copies/mL. |
1.Determinazione patologica coerente con carcinoma duttale a piccole cellule o neuroendocrino della prostata.
2.Precedente trattamento con un inibitore di PARP.
3.Precedente terapia mirata ad AR (ad es. ketoconazolo per carcinoma prostatico, apalutamide, enzalutamide, darolutamide), immunoterapia o agenti radiofarmaceutici, ad eccezione di soli 30 giorni di AA-P consentiti prima della randomizzazione.
4.Inizio del trattamento con un bifosfonato o denosumab per la gestione delle metastasi ossee < 28 giorni prima della randomizzazione.
5.Anamnesi di disfunzione surrenale.
6.Non è consentito l’uso a lungo termine di corticosteroidi somministrati in modo sistemico (>5 mg di prednisone o equivalente) durante lo studio. Sono consentiti l’uso a breve termine (<=4 settimane, compresa la diminuzione graduale della dose) e gli steroidi somministrati localmente (ad es., inalati, topici, oftalmici ed intraarticolari), se clinicamente indicati.
7.Tumori maligni attivi (ovvero, progressione o necessità di modifica del trattamento negli ultimi 24 mesi) diversi dalla malattia trattata nello studio. Le uniche eccezioni consentite sono:
a. carcinoma vescicale non muscolo invasivo;
b. tumore della pelle (non melanoma o melanoma) trattato negli ultimi 24 mesi che è considerato completamente curato;
c. carcinoma mammario – carcinoma lobulare adeguatamente trattato in situ o carcinoma duttale in situ;
d. tumore maligno considerato guarito con un rischio minimo di recidiva.
8.Anamnesi o diagnosi attuale di MDS/AML.
9.Evidenza attuale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione di una delle seguenti condizioni: angina grave/instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, eventi tromboembolici arteriosi o venosi clinicamente significativi (ad es. embolia polmonare) o aritmie ventricolari clinicamente significative.
10.Presenza di ipertensione incontrollata sostenuta (pressione sanguigna sistolica >160 mm Hg o pressione sanguigna diastolica >100 mm Hg). I pazienti con anamnesi di ipertensione sono ammessi, a condizione che la pressione sanguigna sia controllata entro questi limiti da un trattamento antipertensivo.
11.Note allergie, ipersensibilità o intolleranza agli eccipienti di niraparib, AA o niraparib/AA FDC (fare riferimento all’IB per niraparib e AA).
12.Evidenza attuale di qualsiasi condizione medica che renderebbe controindicato l’uso di prednisone.
13.Aver ricevuto un intervento sperimentale (compresi i vaccini sperimentali) o aver utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo nei 30 giorni precedenti la prima dose programmata del farmaco dello studio.
14.Pazienti che hanno manifestato quanto segue <=28 giorni prima della randomizzazione:
a. una trasfusione (piastrine o globuli rossi);
b. Fattori di crescita ematopoietici;
c. Intervento di chirurgia maggiore (deve essere consultato lo sponsor riguardo a ciò che costituisce un intervento di chirurgia maggiore).
15.Noto virus dell’epatite B attivo (ad es., reattivo all’antigene di superficie dell’epatite B) o virus dell’epatite C attivo (HCV; ad es., acido ribonucleico dell’HCV [RNA] [qualitativo]). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Radiographic progression-free survival (rPFS)
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| Sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| While on study treatment, radiographic imaging will be performed every 8 weeks for the first 6 months and every 12 weeks thereafter |
| Durante il trattamento in studio, l'imaging radiografico verrà eseguito ogni 8 settimane per i primi 6 mesi e successivamente ogni 12 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
* OS
* Symptomatic progression-free survival
* Time to subsequent therapy
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* OS
* Sopravvivenza libera da progressione sintomatica
* Tempo alla terapia successiva |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Assessments of the secondary endpoints are variable but carried out on a regular basis throughout study as described in the endpoint requirements |
| Le valutazioni degli endpoint secondari sono variabili ma vengono eseguite regolarmente durante lo studio come descritto nei requisiti degli endpoint |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 150 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belarus |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Moldova, Republic of |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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