E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10060612 |
E.1.2 | Term | Hemophilia A |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the long-term safety of BIVV001 in previously treated subjects with hemophilia A |
Valutare la sicurezza a lungo termine di BIVV001 in pazienti con emofilia A precedentemente trattati. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of BIVV001 as a prophylaxis treatment. To evaluate the efficacy of BIVV001 in the treatment of bleeding episodes. To evaluate BIVV001 consumption for prevention and treatment of bleeding episodes. To evaluate the effect of BIVV001 prophylaxis on joint health outcomes. To evaluate the effect of BIVV001 prophylaxis on Quality of Life (QoL) outcomes. To evaluate the safety and tolerability of BIVV001 treatment. To assess the PK of BIVV001 based on the one stage activated partial thromboplastin time (aPTT) and two-stage chromogenic FVIII activity assays (only applicable to Arm B). To evaluate the efficacy of BIVV001 for perioperative management |
Valutare l’efficacia di BIVV001 come trattamento di profilassi Valutare l’efficacia di BIVV001 nel trattamento degli episodi emorragici Valutare l’utilizzo di BIVV001 per la prevenzione e il trattamento degli episodi emorragici Valutare l’effetto della profilassi con BIVV001 sugli esiti di salute articolare Valutare l’effetto della profilassi con BIVV001 sugli esiti della qualità della vita (QoL) Valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento con BIVV001 Valutare la farmacocinetica (PK) di BIVV001 in base al tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) monofase e al test cromogenico a due fasi dell’attività del FVIII (applicabile solo al Braccio B) Valutare l’efficacia di BIVV001 per la gestione perioperatoria. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
For participants rolling over into Arm A • Participants who have completed the studies EFC16923, EFC16925, Arm B or Arm C of the current study, or any other potential BIVV001 study. • Male or Female For participants new to BIVV001 (Arm B and C) • Participants who have severe hemophilia A, defined as <1 IU/dL (<1%) endogenous FVIII activity as documented either by central laboratory testing at screening or in historical medical records from a clinical laboratory demonstrating <1% FVIII coagulant activity (FVIII:C) or a documented genotype known to produce severe hemophilia A. • Previous treatment for hemophilia A (prophylaxis or on-demand) with any recombinant and/or plasma-derived FVIII, or cryoprecipitate for at least 150 EDs or 50 EDs for participants aged <6 years. • Platelet count >/=100 000 cells/µL at screening. • A participant known to be human immunodeficiency virus (HIV) antibody positive, either previously documented or identified from screening assessments, must have the following results prior to enrollment: CD4 lymphocyte count >200 cells/mm³ and viral load of <400 000 copies/mL • Male • Only for Arm B: Chinese participants • Only for Arm C: planned major surgery within 6 months after Day 1. |
Per i partecipanti che passano al Braccio A • Partecipanti che hanno completato gli studi EFC16923, EFC16925, Braccio B o Braccio C dello studio in corso o qualsiasi altro potenziale studio BIVV001. • Partecipanti di sesso maschile o femminile Per i partecipanti nuovi a BIVV001 (Braccio B e C) • Partecipanti con emofilia A grave definita come FVIII endogeno < 1 UI/dL (< 1%) documentato dalle analisi del laboratorio centrale allo screening o nelle cartelle cliniche di anamnesi di un laboratorio clinico che dimostrano un’attività coagulante del FVIII (FVIII:C) < 1% o un genotipo documentato noto per la produzione di emofilia A grave. • Precedente trattamento per l’emofilia A (profilattico o su richiesta) con qualsiasi FVIII ricombinante e/o plasmaderivato o con crioprecipitato per almeno 150 ED o 50 ED per i partecipanti di età <6 anni. • Conta piastrinica >/= 100.000 cellule/µL allo screening. • Un partecipante notoriamente positivo agli anticorpi del virus dell’immunodeficienza umana (HIV), precedentemente documentato o identificato dalle valutazioni di screening, deve presentare i seguenti risultati prima dell’arruolamento: conta assoluta dei linfociti CD4 > 200 cellule/mm3 e carica virale <400.000 copie/mL • Maschio • Solo per il Braccio B: Partecipanti Cinesi • Solo per il Braccio C: Intervento chirurgico maggiore programmato entro 6 mesi dopo il Giorno 1 |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
For participants rolling over into Arm A • Positive inhibitor result, defined as >/=0.6 Bethesda units (BU)/mL. • Participation in another study. For participants new to BIVV001 (Arm B and Arm C) • Any concurrent clinically significant liver disease that, in the opinion of the Investigator, would make the participant unsuitable for enrollment. This may include, but is not limited to cirrhosis, portal hypertension, and acute hepatitis. • Serious active bacterial, fungal, or viral infection (other than chronic hepatitis or HIV) present within 30 days of screening. • Other known coagulation disorder(s) in addition to hemophilia A. • History of hypersensitivity or anaphylaxis associated with any FVIII product. • History of a positive inhibitor (to FVIII) test defined as >/=0.6 BU/mL, or any value greater than or equal to the lower sensitivity cut-off for laboratories with cut-offs for inhibitor detection between 0.7 and 1.0 BU/mL, or clinical signs or symptoms of decreased response to FVIII administrations. Family history of inhibitors will not exclude the participant. • Positive inhibitor test (FVIII) result, defined as >/=0.6 BU/mL at screening. • Treatment with acetylsalicylic acid (ASA) or antiplatelet agents that are not nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) within 2 weeks prior to screening. • Treatment with NSAIDs greater than the maximum dose specified in the regional prescribing information within 2 weeks prior to screening. • Systemic treatment within 12 weeks prior to Screening with chemotherapy and/or other immunosuppressive drugs (except for the treatment of hepatitis C virus [HCV] or HIV). • Emicizumab use within the 20 weeks prior to screening. • Major surgery within 8 weeks prior to screening. |
Per i partecipanti che passano al Braccio A • Risultato positivo dell’inibitore, definito come >/= 0,6 unità Bethesda (BU)/mL. • Partecipazione a un altro studio Per i partecipanti nuovi a BIVV001 (Braccio B e Braccio C) • Qualsiasi malattia epatica concomitante clinicamente significativa che, nell’opinione dello sperimentatore, renderebbe il partecipante inadatto all’arruolamento. Ciò può comprendere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, cirrosi, ipertensione portale ed epatite acuta. • Seria infezione batterica, micotica o virale attiva (diversa dall’epatite cronica o dall’HIV) presente entro 30 giorni dallo screening • Altro/i disturbo/i della coagulazione noto/i in aggiunta all’emofilia A. • Anamnesi di ipersensibilità o anafilassi associata a qualsiasi prodotto FVIII • Anamnesi di un test positivo a un inibitore (del FVIII) definito come >/= 0,6 UB/ml o qualsiasi valore maggiore di o uguale al limite inferiore di sensibilità per i laboratori con limiti per il rilevamento degli inibitori compresi tra 0,7 e 1,0 UB/ml oppure segni clinici o sintomi di risposta ridotta alle somministrazioni di FVIII. L’anamnesi familiare di inibitori non escluderà il partecipante. • Risultato positivo del test dell’inibitore, definito come >/= 0,6 UB/mL allo screening • Trattamento con acido acetilsalicilico (ASA) o agenti antipiastrinici che non sono farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) entro le 2 settimane precedenti lo screening. • Trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) superiore alla dose massima specificata nelle informazioni di prescrizione regionali entro le 2 settimane precedenti lo screening. • Trattamento sistemico nelle 12 settimane precedenti lo screening con chemioterapia e/o altri farmaci immunosoppressori (ad eccezione del trattamento del virus dell’epatite C [HCV] o dell’HIV). • Uso di emicizumab entro le 20 settimane precedenti lo screening • Intervento chirurgico maggiore entro le 8 settimane precedenti lo screening |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Number of participants with the occurence of inhibitor development (neuatralizing antibodies detected against factor VIII [FVIII]) |
Numero di partecipanti che presentano sviluppo di inibitori (anticorpi neutralizzanti rilevati contro il fattore VIII [FVIII]) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline to month 48 |
Dal Baseline al mese 48 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1/ Annual bleeding rate (ABR) 2/ Annualized bleeding rate (ABR) by type of bleed 3/ Annualized bleeding rate (ABR) by location 4 / Percentage of patients who maintain factor VIII (FVIII) above prespecified activity levels 5/ Number of injectons and dose of BIVV0001 to treat a bleeding episode 6/ Percentage of bleeding episode treated with a single injection of BIVV001 7/ Assessment of response to BIVV001 treatment of individual bleeding épisodes 8/ hysician's global assessment (PGA) of participants response to BIVV001 9/ Total annualized BIVV001 consumption 10/ Annulaized joint bleeding rate (AJBR) 11/ Target joint resolution 12/ Change from baseline in Hemophilia Joint Health Score (HJHS) 13/ Change from baseline in PROMIS-SF Physical Function 14/ Change from baseline in Haem-A-QoL total score and physical health score 15/ Change from baselin in Haemo-QoL total score and physical health score 16/ Number of participants with adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) 17/ Number of participants with the occurrence of embolic and thrombotic events 18/ PK parameter: Maximum activity (Cmax) 19/ PK parameter: Elimination half-life (t1/2) 20/ PK parameter: Total clearance (CL) 21/ PK parameter: Total clearance at steady state (CLss) 22/ PK parameter: Accumulation index (AI) 23/ PK parameter: Area under the activity time curve (AUC) 24/ PK parameter: Volume of distribution at steady state (Vss) 25/ PK parameter: Mean residence time (MRT) 26/ PK parameter: Incremental recovery (IR) 27/ PK parameter: Trough activity (Ctrough) 28/ PK parameter: Time above FVIII activity levels 29/ Investigators' or Surgeons' assessment of participant's hemostatic response to BIVV001 treatment 30/ Number of injections and dose to maintain hemostasis during perioperative period for major surgery 31/ Total BIVV001 consumption during perioperative period for major surgery 32/ Number and type of blood component transfusions used during perioperative period for major surgery 33/ Estimated blood loss during perioperative period for major surgery |
1. Tasso annualizzato di sanguinamento (ABR) 2. Tasso annualizzato di sanguinamento (ABR) per tipo 3. Tasso annualizzato di sanguinamento (ABR) per sede 4. Percentuale di pazienti che mantengono livelli di attività del FVIII sopra livelli prespecificati 5. Numero di iniezioni e dose di BIVV001 per il trattamento di un episodio emorragico 6. Percentuale di episodi emorragici trattati con un’unica iniezione di BIVV001 7. Valutazione della risposta al trattamento con BIVV001 di singoli episodi emorragici 8. Valutazione globale del medico (PGA) della risposta del paziente al trattamento con BIVV001 9. Utilizzo totale annualizzato di BIVV001 10. Tasso annualizzato di sanguinamento articolare (AJBR) 11. Risoluzione del quadro alle articolazioni bersaglio 12. Variazione dal basale nei punteggi valutati dalla scala Hemophilia Joint Health Score (HJHS). 13. Variazione dal basale nella Funzionalità fisica PROMIS-SF 14. Variazione dal basale nel punteggio totale del questionario sulla QoL dell’emofilia per adulti (Haem-A-QoL) e punteggio del dominio della salute fisica. 15. Variazione dal basale nel Punteggio totale del questionario sulla QoL dell’emofilia per bambini (Haemo-QoL) e punteggio del dominio della salute fisica. 16. Numero di partecipanti che manifestano Insorgenza di eventi avversi (EA) ed eventi avversi seri (SAE) 17. Numero di partecipanti che manifestano Insorgenza di eventi embolici e trombotici 18. Parametri PK: attività massima (Cmax) 19. Parametri PK: emivita di eliminazione (t1/2) 20. Parametri PK: clearance totale (CL) 21. Parametri PK: clearance totale allo stato stazionario (CLss) 22. Parametri PK: indice di accumulo (AI) 23. Parametri PK: area sotto la curva del tempo di attività (AUC) 24. Parametri PK: volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) 25. Parametri PK: tempo medio di residenza (MRT) 26. Parametri PK: recupero incrementale (IR) 27. Parametri PK: attività di valle (Ctrough) 28. Parametri PK: tempo al di sopra dei livelli di attività predefiniti del FVIII. 29. Valutazione degli sperimentatori o dei chirurghi della risposta emostatica del paziente al trattamento con BIVV001 30. Numero di iniezioni e dose per mantenere l’emostasi durante il periodo perioperatorio per interventi di chirurgia maggiore. 31. Consumo totale di BIVV001 durante il periodo perioperatorio per interventi di chirurgia maggiore 32. Numero e tipo di trasfusioni di componenti ematici impiegati durante il periodo perioperatorio per interventi di chirurgia maggiore. 33. Perdita ematica stimata durante il periodo perioperatorio per interventi di chirurgia maggiore. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1/ Baseline to month 48 2/ Baseline to month 48 3/ Baseline to month 48 4/ Baseline to month 48 5/ Month 48 6/ Month 48 7/ Baseline to month 48 8/ Baseline to month 48 9/ Baseline to month 48 10/ Baseline to month 48 11/ Month 48 12/ Baseline to month 48 13/ Baseline to month 48 14/ Baseline to month 48 15/ Baseline to month 48 16/ Baseline to month 48 17/ Baseline to month 48 18/ Baseline to week 52 19/ Baseline to week 26 20/ Baseline to week 26 21/ Baseline to week 26 22/ Baseline to week 26 23/ Baseline to week 26 24/ Baseline to week 26 25/ Baseline to week 26 26/ Baseline to week 52 27/ Baseline to week 52 28/ Baseline to week 26 29/ Baseline to month 48 30/ Baseline to month 48 31/ Baseline to month 48 32/ Baseline to month 48 33/ Baseline to month 48 |
1Dal basale al mese 48 2Dal basale al mese 48 3Dal basale al mese 48 4Dal basale al mese 48 5Mese 48 6Mese 48 7Dal basale al mese 48 8Dal basale al mese 48 9Dal basale al mese 48 10Dal basale al mese48 11Mese48 12Dal basale al mese48 13Dal basale al mese48 14Dal basale al mese48 15Dal basale al mese48 16Dal basale al mese48 17Dal basale al mese48 18Dal basale alla settimana52 19Dal basale alla settimana26 20Dal basale alla settimana26 21Dal basale alla settimana26 22Dal basale alla settimana26 23Dal basale alla settimana26 24Dal basale alla settimana26 25Dal basale alla settimana26 26Dal basale alla settimana52 27Dal basale alla settimana52 28Dal basale alla settimana26 29Dal basale al mese48 30Dal basale al mese48 31Dal basale al mese48 32Dal basale al mese48 33Dal basale al mese48 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Studio a 3 bracci con un singolo intervento, in aperto |
It is a 3-arm study with single intervention, Open |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 39 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
China |
Colombia |
Japan |
Korea, Republic of |
Mexico |
Taiwan |
Turkey |
United States |
Belgium |
Bulgaria |
France |
Germany |
Greece |
Hungary |
Ireland |
Italy |
Netherlands |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
United Kingdom |
Argentina |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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End of Study will occur when all of the following criteria have been met: • At least 200 participants, including participants who were first dosed with BIVV001 when <12 years of age have reached 100 exposed days (ED) and completed a valid inhabitor test after the 100th EDs. • Completion of arm B and arm C |
La fine dello studio si verificherà quando entrambi i seguenti criteri saranno stati soddisfatti: • Almeno 200 partecipanti, inclusi i partecipanti a cui è stato somministrato BIVV001 per la prima volta a <12 anni di età che avranno raggiunto i 100 giorni di esposizione (ED) e avranno completato un test inibitore valido dopo il 100esimo ED. Completamento del Braccio B e del Braccio C |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 33 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 48 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |