| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Clear cell renal cancer |
| Carcinoma a cellule renali |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Clear cell renal cancer |
| Carcinoma a cellule renali |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073251 |
| E.1.2 | Term | Clear cell renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare the hypoxia-inducible factor (HIF) triplet to the doublet with respect to Progression-Free Survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as assessed by Blinded Independent Central Review (BICR).
2. To compare the HIF triplet to the doublet with respect to Overall Survival (OS).
3. To compare the cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4) triplet to the doublet with respect to PFS per RECIST 1.1 as assessed by BICR.
4. To compare the CTLA4 triplet to the doublet with respect to OS. |
1. Confrontare la tripletta hypoxia-inducible factor ( HIF) con la doppietta rispetto alla Progression-Free Survival (PFS) secondo i criteri RECIST 1.1 come valutata mediante BICR;
2. confrontare la tripletta HIF con la doppietta rispetto all’ Overall Survival (OS);
3. Confrontare la tripletta Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4) con la doppietta rispetto alla PFS secondo i criteri RECIST 1.1 come valutata mediante BICR;
4. Confrontare la tripletta CTLA4 con la doppietta rispetto all’OS. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare the HIF triplet and CTLA4 triplet to the doublet with respect to Objective Response Rate (ORR) per RECIST 1.1 as assessed by BICR.
2. To evaluate the Duration of Response (DOR) as assessed by BICR according to RECIST 1.1.
3. To evaluate the safety and tolerability of the HIF triplet and CTLA4 triplet compared to the doublet. |
1. confrontare la tripletta HIF e la tripletta CTLA4 con la doppietta rispetto all’ORR secondo i criteri RECIST 1.1 come valutata mediante BICR;
2. valutare il DOR mediante BICR secondo i criteri RECIST 1.1.
3. valutare la sicurezza e la tollerabilità della tripletta HIF e della tripletta CTLA4 rispetto alla doppietta. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has histologically confirmed diagnosis of RCC with clear cell component with or without sarcomatoid features, unresectable, locally advanced/metastatic ie, Stage IV RCC per AJCC.
2. Has received no prior systemic therapy for advanced ccRCC.
3. Has measurable disease per RECIST 1.1 as assessed by the local site investigator/radiology. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
4. Submits an archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated. FFPE tissue blocks are preferred to slides. Newly obtained biopsies are preferred to archived tissue. Details pertaining to tumor tissue submission can be found in the laboratory manual.
5. Is male or female, at least 18 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent.
6. Has a KPS score of at least 70%.
7. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period with belzutifan or lenvatinib and for at least 7 days after last dose of study intervention with belzutifan or
lenvatinib :
• Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent
OR
• Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic (vasectomized or secondary to medical cause) as detailed below:
- Agree to use a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile-vaginal intercourse with a WOCBP who is not currently pregnant
- Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
8. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, andat least one of the following conditions applies:
• Is not a WOCBP
OR
• Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual
lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis), during the intervention period and for at least and for at least 120 days after the last dose of pembrolizumab or MK-1308A or for at least 30 days after
last dose of lenvatinib or belzutifan, whichever occurs last, after the last dose of study intervention. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure in relationship to the first dose of study intervention.
• A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum) as required by local regulations) within 24 hours before the first dose of study intervention.
• If a urine test cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
• The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy.
Per altri criteri di inclusione si veda il protocollo
For more inclusion criteria please see the protocol. |
1. Presenta una diagnosi istologicamente confermata di RCC con componente a cellule chiare con o senza caratteristiche sarcomatoidi, non resecabile, localmente avanzato/metastatico, ovvero RCC allo stadio IV secondo AJCC.
2. Non ha ricevuto alcuna precedente terapia sistemica per il ccRCC in stadio avanzato.
3. Presenta una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 valutata dallo sperimentatore/radiologia del centro locale. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se la progressione è stata dimostrata in tali lesioni
4. Ha fornito un campione di tessuto tumorale proveniente da archivio o fresco ottenuto tramite biopsia core o escissionale di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto FFPE sono preferibili ai vetrini.
Le biopsie di campioni freschi sono preferibili ai tessuti provenienti da archivio. I dettagli relativi all'invio del tessuto tumorale sono disponibili nel manuale del laboratorio.
5. È di sesso maschile o femminile, di almeno 18 anni di età compiuti, al momento della firma del consenso informato.
6. Presenta un punteggio KPS di almeno il 70%.
7. I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se acconsentono a quanto segue durante il periodo di intervento con belzutifan o lenvatinib e per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di intervento dello studio con belzutifan o lenvatinib:
• Praticare l'astinenza dai rapporti eterosessuali come propria scelta di stile di vita (astinenza continuativa e a lungo termine) e acconsentire a rimanere astinenti
OPPURE
• Acconsentire tassativamente a usare contraccezione a eccezione degli individui con azoospermia confermata (ottenuta tramite vasectomia o per causa medica secondaria) come indicato in dettaglio di seguito:
- Acconsentire a usare un condom maschile in aggiunta a un altro metodo contraccettivo della partner durante i rapporti con penetrazione pene-vagina con donne in età fertile che non sono attualmente gravide
- L'uso del contraccettivo da parte degli uomini deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano agli studi clinici.
8. Una partecipante è ritenuta idonea alla partecipazione se non è gravida o non sta allattando al seno e soddisfa almeno una delle seguenti condizioni:
• Non è una donna in età fertile OPPURE
• È una donna in età fertile e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento di <1% all'anno), con una bassa dipendenza dell'utilizzatore o pratica l'astinenza dai rapporti eterosessuali come propria scelta di stile di vita (astinenza a lungo termine e su base continuativa), durante il periodo di intervento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab o MK-1308A o per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di lenvatinib o belzutifan, a seconda di quale si verifica per ultimo, dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio. Lo sperimentatore deve valutare il potenziale insuccesso del metodo contraccettivo rispetto alla prima dose dell'intervento dello studio.
• Una donna in età fertile deve ottenere un risultato negativo da un test di gravidanza altamente sensibile (analisi delle urine o test sierico), come richiesto dalle normative locali, nelle 24 ore prima della prima dose dell'intervento dello studio
• Se non è possibile confermare un risultato negativo con l'analisi delle urine, è necessario eseguire un test di gravidanza sierico. In questi casi, la partecipante deve essere esclusa dallo studio se il risultato del test di gravidanza sierico è positivo.
• Lo sperimentatore ha la responsabilità di prendere in esame l'anamnesi medica, l'anamnesi mestruale e la recente attività sessuale della partecipante per ridurre il rischio di includere nello studio una donna con una gravidanza allo stato iniziale non rilevata.
Per ulteriori criteri di inclusione si prega di consultare il protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years.
2. Has had major surgery, other than nephrectomy plus resection of preexisting metastases for M1 NED participants, within 4 weeks prior to randomization.
3. Has known CNS metastases and/or carcinomatous meningitis.
4. Has received prior radiotherapy within 2 weeks prior to first dose of study intervention. Participants must have recovered from all radiationrelated toxicities and not require corticosteroids. A 1-week washout is required for palliative radiation (=2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
5. Has any of the following:
- Hypoxia defined as a pulse oximeter reading <92% at rest, or
- Requires intermittent supplemental oxygen, or
- Requires chronic supplemental oxygen.
6. Has clinically significant cardiac disease within 12 months from first dose of study intervention, including New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, unstable angina, myocardial infarction, cerebral vascular accident, or cardiac arrhythmia associated with hemodynamic instability. Medically controlled arrhythmia stable on medication is permitted.
7. Has a left ventricular ejection fraction (LVEF) below the institutional normal range, as determined by multigated acquisition (MUGA) or echocardiogram (ECHO).
8. Prolongation of QTc interval to >480 ms.
9. Received colony-stimulating factors (eg, G-CSF, GM-CSF or recombinant EPO) within 28 days prior to the first dose of study intervention.
10. Has a history of interstitial lung disease.
11. Has symptomatic pleural effusion (for example cough, dyspnea, pleuritic chest pain). A participant who is clinically stable following treatment for these conditions (including therapeutic thoraco- or paracentesis) is eligible.
12. Is unable to swallow orally administered medication or has a gastrointestinal disorder affecting absorption (eg, gastrectomy, partial bowel obstruction, malabsorption).
13. Has preexisting =Grade 3 gastrointestinal or non-gastrointestinal fistula.
14. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study treatment.
15. Has urine protein =1 g/24 hours.
16. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with cooperation with the requirements of the study.
17. Has received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of study drug.
18. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study treatment.
19. Has a history of hypersensitivity reaction to any of the investigational agent(s) included in this study.
20. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, steroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
21. Has a history of (noninfectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis.
22. Has an active infection requiring systemic therapy.
For more Exclusion criteria please see the protocol. |
1. Ha un ulteriore tumore maligno noto che sta progredendo o che ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni.
2. Ha subito un intervento chirurgico importante, diverso dalla nefrectomia più resezione di metastasi preesistenti per i partecipanti M1 NED, nelle 4 settimane prima della randomizzazione.
3. Ha metastasi note a livello dell'SNC e/o meningite carcinomatosa.
4. Ha ricevuto una precedente radioterapia nelle 2 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni e non necessitare di corticosteroidi. È necessario un washout di 1 settimana per la radioterapia palliativa (=2 settimane di radioterapia) per la malattia non a livello dell'SNC.
5. Presenta una qualsiasi delle seguenti condizioni:
- Ipossia definita come un pulsossimetro con lettura <92% a riposo oppure
- Richiede ossigeno supplementare intermittente oppure
- Richiede ossigeno supplementare cronico.
6. Presenta una malattia cardiaca clinicamente significativa nei 12 mesi dalla prima dose dell'intervento dello studio, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association, angina instabile, infarto miocardico, accidente cerebrovascolare o aritmia cardiaca associata con instabilità emodinamica. È ammessa un'aritmia controllata dal medico stabile con i farmaci.
7. Presenta una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto dell’intervallo normale istituzionale (o di laboratorio locale), in base a quanto determinato dall’acquisizione a gate multipli (MUGA) o dall’ecocardiogramma (ECHO).
8. Prolungamento dell’intervallo QTc a >480 ms.
9. Ha ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad es., G-CSF, GM-CSF o EPO ricombinante) nei 28 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
10. Ha un'anamnesi di malattia polmonare interstiziale.
11. Ha versamento della pleura sintomatico (ad esempio, tosse, dispnea, dolore toracico pleuritico). È idoneo un partecipante clinicamente stabile a seguito del trattamento per queste condizioni (inclusa la toracoterapia o la paracentesi terapeutica).
12. È incapace di deglutire i farmaci somministrati per via orale o presenta un disturbo gastrointestinale che influisce sull'assorbimento (ad es., gastrectomia, ostruzione intestinale parziale, malassorbimento).
13. Ha una fistola gastrointestinale o non gastrointestinale =grado 3 preesistente.
14. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio.
16. Ha un disturbo psichiatrico o di abuso di sostanza noto che interferirebbe con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio.
17. Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato nei 30 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio.
18. Sta partecipando attualmente o ha partecipato a uno studio con un agente sperimentale o ha usato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio.
19. Presenta un’anamnesi di reazione di ipersensibilità a uno qualsiasi degli agenti sperimentali inclusi in questo studio.
20. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ovvero, con l'uso di agenti modificanti la malattia, steroidi o farmaci immunosoppressori). Una terapia sostitutiva (ad es., tiroxina insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
21. Presenta un'anamnesi di polmonite (non infettiva) che ha richiesto l'uso di steroidi o presenta polmonite in atto.
22. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
Per ulteriori criteri di esclusione si prega di consultare il protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Progression-Free Survival (PFS) According to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as Assessed by Blinded Independent Central Review (BICR)
2. Overall Survival (OS) |
1. PFS: il periodo di tempo che intercorre dalla randomizzazione alla prima progressione di malattia documentata o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifichi per primo
2. OS: il periodo di tempo che intercorre dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 46 months
2. Up to approximately 66 months |
1. Fino a circa 46 mesi
2. Fino a circa 66 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective Response Rate (ORR) Per (RECIST 1.1) as Assessed by BICR
2. Duration of Response (DOR) Per RECIST 1.1 as Assessed by BICR
3. Number of Participants Who Experienced At least One Adverse Event (AE)
4. Number of Participants Who Discontinue Study Treatment Due to an AE |
1. Tasso di risposta obiettiva (ORR) per (RECIST 1.1) come valutato da BICR
2. Durata della risposta (DOR) per RECIST 1.1 come valutato da BICR
3. Numero di partecipanti che hanno sperimentato almeno un evento avverso (AE)
4. 4. Numero di partecipanti che hanno interrotto il trattamento dello studio a causa di un AE |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 46 months
2. Up to approximately 66 months
3. Up to approximately 66 months
4. Up to approximately 66 months |
1. Fino a circa 46 mesi
2. Fino a circa 66 mesi
3. Fino a circa 66 mesi
4. Fino a circa 66 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Guatemala |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Philippines |
| Russian Federation |
| Serbia |
| South Africa |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Croatia |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Norway |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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