| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced small cell ovarian carcinoma of hypercalcemic type |
| Carcinome à petites cellules avancé de l’ovaire (stades II-IV) de type hypercalcémique. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| small cell ovarian carcinoma |
| Carcinome à petites cellules de l’ovaire |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10070908 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10070907 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10070906 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer stage II |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To estimate the complete response rate after perioperative treatment by chemotherapy and immunotherapy, using the RECIST 1.1 |
| Evaluer le taux de Réponse complète après un traitement périopératoire par chimiothérapie et immunothérapie (selon RECIST 1.1). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To assess the safety profile of the combination immunotherapy and chemotherapy
-To assess Progression-Free Survival (PFS)
-To assess Overall Survival (OS)
-To assess the Partial response rate at the end of first-sequence therapy
-To assess the Duration of Response, according to RECIST 1.1
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• Tolérance évaluée par l’échelle NCI CTC AEv5.0
• Survie sans progression (PFS)
• Survie Globale (OS)
• Réponse partielle à la fin de la première séquence de traitement
• Durée de la réponse (DoR) selon RECIST 1.1 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Patient who are at least 16 years of age on the day of signing informed consent with previously untreated, pathologically confirmed Small cell carcinoma of the ovary
2) Stage FIGO II to IV classification
3) Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 or 1
4) Have adequate organ function:
• Adequate marrow function
-White blood cell (WBC) ≥2000/mm3 (stable off any growth factor within 4 weeks of first study drug administration)
-Neutrophils ≥1500/ mm3 (stable off any growth factor within 4 weeks of first study drug administration)
-Platelets ≥ 100 × 103/mm3 (transfusion to achieve this level is not permitted within 2 weeks of first study drug administration)
-Haemoglobin > 9 g/dL (transfusion to achieve this level is not permitted within 2 weeks of first study drug administration)
• Adequate other organ functions
-ALT and AST ≤ 3× institutional ULN
-Total bilirubin ≤ 1.5× institutional ULN (except Gilbert Syndrome: < 3.0 mg/dL)
-Normal thyroid function, subclinical hypothyroidism (thyroid-stimulating hormone [TSH] < 10 mIU/mL) or have controlled hypothyroidism on appropriate thyroid supplementation
-Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 55 % measured by ECHO (preferred) or MUGA scans
-Serum creatinine ≤ 2× ULN or creatinine clearance (CrCl) ≥ 60 mL/min (measured using the Cockcroft-Gault formula below):
Female CrCl = (140 - age in years) × weight in kg × 0.85
72 × serum creatinine in mg/dL
5) The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the trial, prior to any study-specific procedure. The participant may also provide consent for Future Biomedical Research. However, participant may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research.
6) Covered by a medical insurance
7) Stated willingness to comply with all study procedures and availability for the duration of the study
8) Women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 72 hours prior to treatment allocation
9) For females of reproductive potential: use of highly effective contraception throughout the study period up to 120 days after the last dose of pembrolizumab and 180 days following the end of chemoradiotherapy (if applicable).
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1) Patiente ayant au moins 16 ans le jour de la signature du consentement, et ayant un carcinome à petites cellules de l'ovaire non traité et confirmé pathologiquement
2) Stade FIGO II à IV
3) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
4) Fonction adéquates des organes :
• Fonction hématologique adéquate.
-Leucocytes ≥ 2000 / mm3 (en l’absence de tout facteur de croissance dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude)
-Neutrophiles ≥ 1500 / mm3 (en l’absence de tout facteur de croissance dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude)
-Plaquettes ≥ 100 × 103 / mm3 (la transfusion pour atteindre ce niveau n'est pas autorisée dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude)
-Hémoglobine > 9 g / dL (la transfusion pour atteindre ce niveau n'est pas autorisée dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude)
• Autres fonctions adéquates des organes
-ALAT et ASAT ≤ 3× la limite supérieure de la norme (LSN) du laboratoire
-Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN du laboratoire (<3,0 mg / dL chez les patientes atteintes du syndrome de Gilbert)
-Fonction thyroïdienne normale, hypothyroïdie subclinique (hormone stimulant la thyroïde [TSH] <10 mUI / ml) ou hypothyroïdie contrôlée avec une supplémentation thyroïdienne appropriée
-Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 55 % mesuré par échocardiogramme (de préférence) ou par ventriculographie isotopique (MUGA
-Créatinine sérique ≤ 2 × LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 60 mL / min (calculée selon la formule Cockcroft-Gault) :
CrCl = (140 – age en année) x poids en Kg x 0.85
72 x creatinine sérique en mg/dL
5) Le participant (ou représentant légal le cas échéant) donne son consentement écrit et éclairé pour l'essai, avant toute procédure spécifique à l'étude. Le participant peut également donner son consentement à de futures recherches biomédicales. Cependant, il peut participer à l'essai principal sans avoir à participer à des futures recherches biomédicales.
6) Patiente bénéficiant de la sécurité sociale
7) Volonté exprimée de se conformer à toutes les procédures d'étude et disponibilité pour la durée de l'étude.
8) Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérum ou urinaire négatif dans les 72 heures avant l'attribution du traitement.
9) Les femmes en âge de procréer doivent utiliser d'une contraception hautement efficace tout au long de l’étude jusqu’à 120 jours après la dernière dose de pembrolizumab et 180 jours suivant la fin de la chimioradiothérapie (si applicable).
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) SCCOHT stage I
2) Prior therapy for the disease with chemotherapy and/or an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137).
3) Patients who has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug.
Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (e.g., FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed.
4) Patients who has had an allogenic tissue/solid organ transplant.
5) Patient who has received prior systemic anti-cancer therapy including investigational agents
6) Patients who has a known diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg prednisone daily or equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study drug.
7) Patients who has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 5 years.
Note: Participants with basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, superficial bladder cancer, or carcinoma in situ (e.g., breast carcinoma, cervical cancer in situ) that have undergone potentially curative therapy are not excluded.
8)Patients who has a contraindication to any component of cisplatin, adriamycine, vepeside and cyclophosphamide.
Note: Investigators must use the local label for contraindications, prohibited medications, and precautions for use.
9) Patients who has severe hypersensitivity (Grade 3 or higher) to pembrolizumab and/or any of its excipients (refer to the IB for a list of excipients).
10) Patients who has a known severe hypersensitivity (Grade 3 or higher) to any of the study chemotherapy agents and/or to any of their excipients (refer to the approved product label(s) for a list of excipients).
11) Patients who has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
12) Patients who has a history of (non-infectious) pneumonitis/ interstitial lung disease that required steroids or has current pneumonitis / interstitial lung disease that requires steroids.
13) Has an active infection requiring systemic therapy.
14) Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. HIV testing is not required unless mandated by local health authority.
15) Has a history of hepatitis B (defined as hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or active hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection.
16) Has a known history of active tuberculosis (TB; Bacillus tuberculosis)
17) Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
18) Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with cooperating with the requirements of the study.
19) Breastfeeding women
20) Participation in another clinical study with an investigational product 30 days prior and during the treatment course, and 30 days after end of treatment.
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1) SCCOHT stage I
2) Traitement antérieur de la maladie par une chimiothérapie et/ou par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur co-stimulateur et inhibiteur des cellules T (par exemple, CTLA-4, OX-40, CD137)
3) Patients ayant reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les exemples de vaccins vivants comprennent, sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle / zona, fièvre jaune, rage, Bacille de Calmette et Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins atténués vivants et ne sont pas autorisés.
4) Patients ayant subi une greffe de tissu allogène / transplantation d'organe solide.
5) Patients ayant reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur, y compris des médicaments expérimentaux
6) Patients ayant un diagnostic connu d'immunodéficience ou qui reçoivent un traitement systémique chronique aux stéroïdes (à une dose dépassant 10 mg de prednisone par jour ou l'équivalent) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
7) Patients ayant eu une autre tumeur maligne connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 5 dernières années.
Remarque: Les patients atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer de la vessie superficielle ou d'un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col utérin in situ) qui ont subi une thérapie potentiellement curative ne sont pas exclus
8) Patients présentant une contre-indication à l’un des composants du cisplatine, de l’adriamycine, du vépéside et du cyclophosphamide.
Note : Les investigateurs doivent utiliser les étiquettes commerciales pour les contre-indications, les médicaments interdits et les précautions d’emploi.
9) Patients présentant une hypersensibilité sévère (grade 3 ou supérieur) au pembrolizumab et / ou à l'un de ses excipients (consulter le BI pour la liste des excipients).
10) Patients présentant une hypersensibilité sévère connue (grade 3 ou supérieur) à l'un des agents de chimiothérapie de l'étude et / ou à l'un de leurs excipients (se référer aux étiquettes approuvées du produit pour une liste des excipients).
11) Patients présentant une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de substitution (exemples : Thyroxine, insuline ou corticothérapie physiologique substitutive pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
12) Patients ayant des antécédents de pneumonie (non infectieuse) / maladie pulmonaire interstitielle qui ont nécessité des stéroïdes ou ayant une pneumonie (non infectieuse) / maladie pulmonaire interstitielle en cours qui nécessite des stéroïdes.
13) Présentant une infection active nécessitant une thérapie systémique.
14) Patients ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage du VIH n'est pas requis, sauf si mandaté par l'autorité sanitaire locale.
15) Patients ayant eu ou ayant une infection par l'hépatite B (définie comme antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou par le virus de l'hépatite C active (définie comme l'ARN du VHC [qualitatif] détecté).
16) Patients ayant des antécédents connus de tuberculose active (TB; Bacillus tuberculosis)
17) Antécédents ou preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourraient perturber les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis du médecin investigateur.
18) Trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui pourrait nuire à sa coopération avec les exigences de l'étude.
19) Patientes allaitantes
20) Participation à une autre recherche thérapeutique dans les 30 jours qui précèdent le début du traitement, pendant et 30 jours après la fin du traitement. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Complete response rate is documented using RECIST 1.1 |
| Le taux de réponse complète est défini comme la proportion de patients qui ont atteint une réponse complète (CR), selon RECIST v1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After perioperative treatment by chemotherapy + immunotherapy |
| Après la phase de traitement initiale comportant la chimiothérapie associée l’immunothérapie et la chirurgie. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Safety will be assessed using NCI CTC AEv5.0
• Progression Free Survival (PFS) will be computed from the start date of treatment to the date of progression or death.
• Overall Survival (OS) will be defined from the start date of treatment to the date of death, whatever the cause.
• Partial Response Rate at the end of first-sequence therapy
• Duration of Response (DoR): the time from complete response is first met until the first objective documented progression, according to RECIST v1.1.
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- La sécurité et la tolérance seront évaluées en termes d'Evénements Indésirables (EI), de décès, de données de laboratoire, de signes vitaux et d'ECG, les EI seront décrits selon les termes de MedDRA (version 22.1) et classés selon CTCAE v5.
- La survie sans progression est définie comme le temps écoulé entre l'inclusion et la date de l'événement défini comme la première progression objective documentée, selon l'évaluation par l'investigateur de RECIST v1.1 ou du décès (quelle qu'en soit la cause en l'absence de progression).
- La survie globale est définie comme le temps écoulé entre la date d'inclusion et le décès, quelle qu'en soit la cause.
- Le taux de réponse partielle est défini comme la proportion de patients qui ont atteint une réponse partielle (PR), à la fin du traitement de première ligne, selon RECIST v1.1.
- La durée de la réponse est définie comme la durée à partir du moment où la réponse complète est atteinte jusqu'à la première progression objective documentée, selon RECIST v1.1.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Safety will be assessed using NCI CTC AEv5.0
• Progression Free Survival (PFS) will be computed from the start date of treatment to the date of progression or death.
• Overall Survival (OS) will be defined from the start date of treatment to the date of death, whatever the cause.
• Partial Response Rate at the end of first-sequence therapy
• Duration of Response (DoR): the time from complete response is first met until the first objective documented progression, according to RECIST v1.1.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last Visit Last Subject |
| Dernière visite du dernier patient inclus |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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