| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) pneumonia |
| Neumonía grave por COVID-19 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Severe lower respiratory tract infection caused by a new type of coronavirus. |
| Infección grave del tracto respiratorio inferior causada por un nuevo tipo de coronavirus. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10084380 |
| E.1.2 | Term | COVID-19 pneumonia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| •To evaluate the efficacy of the remdesivir + tocilizumab arm compared with the remdesivir + placebo arm for the treatment of severe COVID-19 pneumonia on the basis of time from randomization to hospital discharge (or “ready for discharge” as evidenced by normal body temperature and respiratory rate, and stable oxygen saturation on ambient air or ≤ 2L supplemental oxygen) |
| • Evaluar la eficacia del grupo de remdesivir + tocilizumab en comparación con el grupo de remdesivir + placebo para el tratamiento de la neumonía grave por COVID-19 sobre la base del tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el alta hospitalaria (o "listo para recibir el alta" como lo demuestra la temperatura corporal y frecuencia respiratoria normal, y saturación de oxígeno estable con el aire ambiente o ≤ 2L de oxígenoterapia) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate Efficacy of remdesivir + tocilizumab arm compared with remdesivir + placebo arm for treatment of severe COVID-19 pneumonia based on time to clinical improvement as assessed by time to NEWS2 score <=2, time to improvement of at least 2 categories relative to baseline on a 7-category ordinal scale, clinical status as assessed by the investigator using a 7-category ordinal scale on Days 7, 14, 21, and 28, proportion of patients requiring initiation of mechanical ventilation postbaseline, ventilator-free days from randomization to Day 28, proportion of patients requiring initiation of intensive care unit (ICU) care postbaseline, duration of ICU stay in days, time to clinical failure, mortality up to Day 28 and Day 60, mortality rate on Days 7, 14, 21, 28 and 60, time to recovery, duration of supplemental oxygen use
•Safety of remdesivir + tocilizumab arm compared with remdesivir + placebo arm for treatment of severe COVID-19 pneumonia |
•Evaluar eficacia del brazo remd+toci en comparación con el brazo remd+placebo para el tto de la neumoníaCOVID-19 grave en F del tiempo(T) transcurrid hasta mejoría clínica según la evaluación del T hasta la puntuación NEWS2<=2,T hasta la mejora de al menos 2categorías en relación con línea basal en una escala ordinal(EO) de 7 categorías,estado clínico evaluad por investigador mediante EO7 categorías en los días7,14,21y28,proporción de pctes que requieren el inicio de la ventilación mecánica después del moment basal,días libres de respirador desde aleatoriz hasta el día28,proporción de pactes que requieren el inicio de la atención en la unidad de UCI después del inicio,duración de la estancia en la UCI en días,tiempo hasta el fracaso clínico, mortalidad hasta el día 28 y el día 60,Tmortalidad en los días 7,14,21,28y60,Trecuperación, duración del uso de oxígeno suplem
•Seguridad del brazo de remd+toci en comparación con el brazo remd+placebo para el tto de la neumonía grave porCOVID-19 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Age >= 12 years
•Hospitalized with COVID-19 pneumonia confirmed per a positive PCR of any specimen and evidenced by chest X-ray or CT scan
•Requiring > 6 L/min supplemental oxygen to maintain SpO2 > 93%
•Agrees to not participate in another clinical trial for the treatment of COVID-19 while participating in this study
•For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraceptive methods with a failure rate of <1% per year during the treatment period and for 90 days after the final dose of study drug. Women must refrain from donating eggs during this same period
•For men: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use a condom, and agreement to refrain from donating sperm. With a female partner of childbearing potential or pregnant female partner, men must remain abstinent or use a condom during the treatment period and for 60 days after the final dose of study drug to avoid exposing the embryo |
• Edad> = 12 años
• Hospitalizado con neumonía COVID-19 confirmada por una PCR positiva de cualquier muestra y evidenciada por una radiografía o TAC de tórax
• Necesidad de > 6 L / min de oxígeno suplementario para mantener la SpO2> 93%
• Acepta no participar en otro ensayo clínico para el tratamiento de COVID-19 mientras participa en este estudio.
• Para mujeres en edad fértil: acuerdo para mantener la abstinencia o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año durante el período de tratamiento y durante 90 días después de la dosis final del fármaco del estudio. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período.
• Para los hombres: acuerdo para permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, y acuerdo para abstenerse de donar esperma. Con una pareja mujer en edad fértil o una pareja mujer embarazada, los hombres deben permanecer en abstinencia o usar método anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante 60 días después de la dosis final del fármaco del estudio para evitar exponer el embrión. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Known severe allergic reactions to tocilizumab or other monoclonal antibodies
•Known hypersensitivity to remdesivir, the metabolites, or formulation excipients
•Active TB infection
•Suspected active bacterial, fungal, viral, or other infection (besides COVID-19)
•In the opinion of the investigator, progression to death is imminent and inevitable within the next 24 hours, irrespective of the provision of treatments
•Treatment with immunosuppressive or immunomodulatory therapy within the past 3 months
•Concurrent treatment with other agents with actual or possible direct-acting antiviral activity against SARS-CoV-2 within 24 hours prior to study drug dosing
•In addition, patients with prior or current treatment with > 2 doses of remdesivir for COVID-19 are excluded.
•Participating in another drug clinical trial
•Estimated glomerular filtration rate < 30 mL/min, using the equation described in the FDA EUA Fact Sheet for remdesivir
•Alanine aminotransferase or aspartate transaminase > 5 × upper limit of normal (ULN) detected within 24 hours of screening
•Absolute neutrophil count < 1000/micro L at screening
•Platelet count < 50,000/micro L at screening
•Body weight < 40 kg
•Pregnant or breastfeeding, or positive pregnancy test in a predose examination
•Treatment with an investigational drug within 5 half-lives or 30 days of randomization
•Any serious medical condition or abnormality of clinical laboratory tests that, in the investigator’s judgment, precludes the patient’s safe participation in and completion of the study |
• Reacciones alérgicas graves conocidas al tocilizumab u otros anticuerpos monoclonales
• Hipersensibilidad conocida al remdesivir, los metabolitos o los excipientes de la formulación
• Tuberculosis activa
• Sospecha de infección bacteriana, fúngica, viral u otra infección activa (aparte de COVID-19)
• En opinión del investigador, la progresión de muerte es inminente e inevitable en las 24 horas siguientes, independientemente de la administración de tratamientos.
• Tratamiento con inmunodepresores o inmunomoduladores (incluido tocilizumab) en los 3 últimos meses
• Tratamiento concomitante con otros fármacos con actividad antiviral directa real o posible contra el SARS-CoV-2 en las 24 horas previas a la administración del fármaco del estudio
• Además, se excluyen los pacientes con tratamiento previo o actual con> 2 dosis de remdesivir para COVID-19
• Participar en otro ensayo clínico de fármacos
• Filtración glomerular estimada (FGe) 30 ml/min (incluidos los pacientes sometidos a hemodiálisis o hemofiltración), según la ecuación descrita en la ficha técnica para la
autorización de uso de emergencia (EUA, por sus siglas en inglés) de la FDA en relación
con el remdesivir
• Alanina aminotransferasa o aspartato transaminasa> 5 veces el límite superior de lo normal (LSN) detectado dentro de las 24 horas posteriores a la detección
• Recuento absoluto de neutrófilos <1000 / micro L en la visita de selección
• Recuento de plaquetas <50.000 / micro L en la visita de selección
• Peso corporal <40 kg
• Embarazo o lactancia materna, o prueba de embarazo positiva en una exploración previa a la administración
• Tratamiento con un fármaco experimental en el equivalente a 5 semividas o los 30 días (lo que suponga más tiempo) previos a la aleatorización.
• Cualquier condición médica grave o anomalía de las pruebas de laboratorio clínico que, a juicio del investigador, impida la participación segura del paciente en el estudio y su finalización. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1.Time from randomization to hospital discharge (or “ready for discharge” as evidenced by normal body temperature and respiratory rate, and stable oxygen saturation on ambient air or ≤ 2L supplemental oxygen) |
| 1.Tiempo desde la aleatorización hasta el alta hospitalaria (o "listo para el alta", como lo demuestra la temperatura corporal y la frecuencia respiratoria normales, y la saturación estable de oxígeno en el aire ambiente o ≤ 2L de oxígeno suplementario) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1.Up to 28 days (patients discharged after Day 28 will be administratively censored) |
| 1.Hasta 28 días (los pacientes dados de alta después del día 28 serán censurados administrativamente) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Time to clinical improvement defined as time from randomization to National Early Warning Score 2 (NEWS2) score of ≤ 2 maintained for 24 hours
2.Time to improvement of at least 2 categories relative to baseline on a 7-category ordinal scale of clinical status
3.Clinical status as assessed by the investigator using a 7-category ordinal scale of clinical status on Days 7, 14, 21, and 28
4.Proportion of patients requiring initiation of mechanical ventilation postbaseline
5.Ventilator-free days from randomization to Day 28
6.Proportion of patients requiring initiation of ICU care postbaseline
7.Duration of ICU stay in days
8.Time to clinical failure (defined as the time from randomization to the first occurrence of death, mechanical ventilation, ICU admission, or withdrawal)
9.Mortality up to Day 28 and Day 60
10.Mortality rate on Days 7, 14, 21, 28, and 60
11.Time to recovery (defined as time from randomization to the time when an ordinal scale category of 2, non-ICU hospital ward (or “ready for hospital ward”) not requiring supplemental oxygen, or better is observed)
12.Duration of supplemental oxygen use
13.Incidence and severity of adverse events, with severity determined according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0
14.Proportion of patients with any post-treatment infection at specified timepoints
15.Change from baseline in targeted clinical laboratory test results |
1.Tiempo hasta la mejoría clínica definido como el tiempo desde la aleatorización hasta la puntuación de la Puntuación Nacional de Alerta Temprana 2 (NEWS2) de ≤ 2 mantenida durante 24 horas
Tiempo para la mejora de al menos 2 categorías en relación con la línea basal en una escala ordinal de 7 categorías de estado clínico
Estado clínico evaluado por el investigador mediante una escala ordinal de estado clínico de 7 categorías en los días 7, 14, 21 y 28
4.Proporción de pacientes que requieren el inicio de la ventilación mecánica después del inicio
5.Días sin respirador desde la aleatorización hasta el día 28
6.Proporción de pacientes que requieren el inicio de la atención en la UCI después del inicio del estudio
7.Duración de la estancia en UCI en días
8.Tiempo hasta el fracaso clínico (definido como el tiempo desde la aleatorización hasta el primer episodio de muerte, ventilación mecánica, ingreso en UCI o retirada)
9.Mortalidad hasta el día 28 y el día 60
10.Tasa de mortalidad en los días 7, 14, 21, 28 y 60
11.Tiempo hasta la recuperación (definido como el tiempo desde la aleatorización hasta el momento en que se observa una categoría de escala ordinal de 2, sala de hospital fuera de la UCI (o "listo para pasar a planta hospitalaria") que no requiere oxígeno suplementario, o mejor)
12.Duración del uso de oxígeno suplementario
13.Incidencia y gravedad de los eventos adversos, con la gravedad determinada de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0
14.Proporción de pacientes con alguna infección posterior al tratamiento en momentos específicos
15.Cambio desde la línea basal en los resultados de las pruebas de laboratorio clínico específicas |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.Up to 60 days
2.From baseline (Day 1) to Day 60
3.Days 7, 14, 21 and 28
4.Up to 60 days
5.Up to 28 days
6.Up to 60 days
7.Up to 60 days
8.Up to 60 days
9. Up to Day 28 and Day 60
10. Days 7, 14, 21, 28, and 60
11-15. Up to 60 days |
1.Hasta 60 días
2.Desde la línea de base (día 1) hasta el día 60
3.Días 7, 14, 21 y 28
4.Hasta 60 días
5.Hasta 28 días
6.Hasta 60 días
7.Hasta 60 días
8.Hasta 60 días
9. Hasta el día 28 y el día 60
10. Días 7, 14, 21, 28 y 60
11-15. Hasta 60 dias |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Monoterapia con Tocilizumab más Placebo o Remdesivir más Placebo. |
| Monotherapy with Tocilizumab plus Placebo or Remdesivir plus Placebo. |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| France |
| Russian Federation |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of this study is defined as the date when the last patient, last visit occurs or the date at which the last data point required for the last follow-up is received from the last patient, whichever occurs later. The end of the study is expected to occur approximately
2 months after the last patient is enrolled. In addition, the Sponsor may decide to terminate the study at any time. |
| El final de este estudio se define como la fecha en que ocurre el último paciente, la última visita o la fecha en la que se recibe el último punto de datos requerido para el último seguimiento del último paciente, lo que ocurra más tarde. Se espera que el final del estudio ocurra aproximadamente 2 meses después de la inscripción del último paciente. Además, el Promotor puede decidir finalizar el estudio en cualquier momento. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
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