| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic colorectal cancer |
| Cancer colorectal métastatique |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic colorectal cancer |
| Cancer colorectal métastatique |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective of this clinical trial is to assess the potential clinical interest of regorafenib in combination of metronomic chemotherapies and low-dose aspirin in patients with metastatic colorectal cancer carcinoma, previously exposed or not considered as candidate for 5FU, CPT11, oxaliplatin, anti-VEGF and anti-EGFR, by evaluation of the objective response rate (ORR) during treatment period |
| Evaluation du taux de réponse objective durant le traitement chez des patients traités par une polychimiothérapie métronomique à base de capecitabine et cyclophosphamide, aspirine à faible dose et régorafenib, en 3ème ou 4ème ligne de chimiothérapie pour un adénocarcinome colorectal métastatique |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To investigate the impact of regorafenib and metronomic chemotherapy on overall survival (OS)
2. To investigate the impact of regorafenib and metronomic chemotherapy on progression-free survival (PFS)
3. To investigate the impact of combined treatment on patient’s health related quality of life (QoL)
4. To evaluate the safety of regorafenib in association with metronomic chemotherapies
5. To correlate CHUN morphologic criteria with RECIST v1.1 response
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- Etudier l’impact de l’association du régorafenib à une polychimiothérapie métronomique et aspirine à faible dose sur la survie globale
- Etudier l’impact de l’association du régorafenib à une polychimiothérapie métronomique et aspirine à faible dose sur la survie sans progression
- Etudier l’impact de la combinaison de traitement sur la qualité de vie relative à la santé
- Evaluer la tolérance du régorafenib en association avec une polychimiothérapie métronomique et aspirine à faible dose
- Corréler les critères morphologiques CHUN avec la réponse selon les critères RECIST v1.1
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
1. To analyse CD3, CD8, FOXP3 expression
2. To characterize the impact of the combination on anti-tumor response and on the myelosuppression
3. To evaluate telomerase/CoA/mesothelin-specific T cell response before and after treatment in peripheral blood mononuclear cells
4. To evaluate the effect of tumor microenvironment targeting on the evolution of the stromal-specific serum signature
5. To characterize the predictive value of soluble biomarkers
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L'étude ancillaire sera réalisée sur des collections d'échantillons biologiques. Les objectifs sont les suivants:
- Analyser l'expression de CD3, CD8, FOXP3
- Caractériser l'impact de l'association sur la réponse anti-tumorale et sur la myélosuppression
- Évaluer la réponse des lymphocytes T spécifiques à la télomérase / CoA / mésothéline avant et après le traitement dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC)
- Évaluer l'effet du ciblage du microenvironnement tumoral sur l'évolution de la signature sérique stromale
- Caractériser la valeur prédictive des biomarqueurs solubles
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients with histologically proven metastatic colorectal cancer in progression after previous standard treatments (5FU, CPT11, oxaliplatin, anti-VEGF and anti-EGFR therapy if KRAS and NRAS WT), or not considered as candidate for these treatments
2. Life expectancy of at least 3 months
3. Female or male with age >18 years old
4. Performance status = 0 or 1 (Annex 1)
5. Measurable disease defined according to RECIST v1.1 guidelines (scanner or MRI) (Annex 2)
6. Adequate bone marrow, liver and renal functions.
a. Haemoglobin ≥ 9 g/dL; absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L; platelets ≥ 100 x 109/L
b. Total serum bilirubin ≤ 1.5 times upper normal value (ULN), serum alkaline phosphatase < 5 times ULN, aminotransferases (AST/ALT) ≤ 3 × ULN in absence of hepatic metastasis or ≤ 5 if presence of hepatic lesions
c. Cockcroft glomerular filtration rate > 50 ml/min
d. Proteinuria <2+ (dipstick urinalysis) or ≤1g/24hour
7. Imaging target greater than one cm must be visible on CT,
8. No contraindication to Iodine contrast media injection during CT
9. For female patients of childbearing potential, negative pregnancy test within 14 days before starting the study drug. Men and women are required to use adequate birth control during the study (when applicable),
10. Signed and dated informed consent,
11. Ability to comply with the study protocol, in the Investigator’s judgment.
12. Registration in a national health care system (CMU included).
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1. Patients atteints d'un cancer colorectal métastatique histologiquement prouvé en progression après traitements standards (5-FU, CPT11, oxaliplatine, anti-VEGF et anti-EGFR si KRAS et NRAS WT), ou non candidats pour ces traitements,
2. Espérance de vie d’au moins 3 mois,
3. Homme ou femme ≥ 18 ans,
4. Performance statut ECOG à 0 ou 1,
5. Maladie mesurable définie selon les critères RECIST v1.1 (scanner ou IRM),
6. Fonctions biologiques, hématologiques, rénales et hépatiques adéquates :
o Hémoglobine ≥ 9 g/dl; PNN ≥ 1,5 x 109/l; plaquettes ≥ 100 x 109/l,
o Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 fois la valeur normale supérieure (ULN ; upper normal value), phosphatase alcaline sérique <5 fois ULN, transaminases (AST / ALT) ≤ 3 × ULN en d'absence de métastases hépatiques ou ≤ 5 en cas de présence de lésions hépatiques,
o Débit de filtration glomérulaire Cockcroft > 50 ml/min,
o Protéinurie <2+ (bandelette urinaire) ou ≤1g/24 heures,
7. La lésion cible (supérieure à un cm) doit être visible sur le scanner,
8. Aucune contre-indication à l'injection de produit de contraste d'iode,
9. Pour les patientes en âge de procréer, test de grossesse négatif dans les 14 jours avant de commencer les médicaments à l'étude. Les hommes et les femmes doivent utiliser un contraceptif adéquat pendant la durée de l'étude (le cas échéant),
10. Consentement éclairé daté et signé,
11. Capacité de se conformer au protocole de l’étude, selon le jugement de l’investigateur,
12. Couvert par l’assurance maladie (CMU inclus).
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Non-eligible to a clinical trial:
1. Diagnosis of additional malignancy within 2 years prior to the inclusion (exception of curatively treated basal cell carcinoma of the skin and/or curatively resected in situ cervical cancer),
2. Current participation in a study of an investigational agent or in the period of exclusion
3. Any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before inclusion in the trial ;
4. Patient under judicial protection (curatorship, tutorship) and/or deprived of freedom,
Cancer-specific or treatment-specific exclusion criteria:
5. Planned surgical procedure within the first month of treatment or any procedure that might change the timing of regorafenib administration during the first month of treatment,
6. Previous exposition to regorafenib
7. Previous exposition to other anti-angiogenic treatment than bevacizumab and aflibercept
8. Complete deficit in dihydropyrimidine deshydrogenase (DPD),
9. Major surgical procedure, open biopsy or significant traumatic injury within 28 days before start of study medication,
10. Pregnant or breast-feeding subjects,
11. Congestive Heart Failure ≥ New York Heart Association (NYHA) class 2, unstable angina (anginal symptomatology at rest),
12. Unstable angina (angina symptoms at rest), new-onset angina (begun within the last 3 months),
13. Myocardal infarction less than 6 months before start of study drug,
14. Cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic therapy (beta-blockers or digoxin are permitted),
15. Uncontrolled hypertension (Systolic blood pressure >150 mmHg and/or diastolic pressure >100 mmHg despite optimal medical management), or history of hypertensive crisis, or hypertensive encephalopathy
16. Pleural effusion or ascites that causes respiratory compromise (≥ CTCAE grade 2 dyspnea),
17. Ongoing infection >grade 2 CTCAE V5,
18. Known History of human immunodeficiency virus (HIV) infection,
19. Active hepatitis B or C or chronic hepatitis B or C requiring treatment with antiviral therapy,
20. Subjects with seizure disorder requiring medication,
21. History of organ allograft,
22. Subjects with evidence or history of any bleeding diathesis, irrespective of severity,
23. Any haemorrhage or bleeding event ≥ CTCAE Grade 3 within 4 weeks prior to the start of study medication,
24. Serious, Non-healing wound, active ulcer or untreated bone fracture,
25. History of abdominal fistula, GI perforation, intra-abdominal abscess or active GI bleeding within 6 months prior to inclusion,
26. Dehydration CTCAE v4 grade ≥1,
27. Known hypersensitivity to any of the study drugs, study drug classes or excipient in the formulation,
28. Interstitial lung disease with ongoing signs or symptoms,
29. Persistent proteinuria of CTCAE Grade 3 (>3.5 g/24 hours),
30. Subject unable to swallow oral medications,
31. Any malabsorption condition, unresolved toxicity higher than CTCAE (V4) Grade 1 attributed to any prior therapy/procedure excluding alopecia, hypothyroidism and oxaliplatin induced neuropathy ≤ Grade 2,
32. Systemic anticancer therapy including cytotoxic therapy, signal transduction inhibitors, immunotherapy, and hormonal therapy during this trial or within 3 weeks,
33. Treatment with any other investigational medicinal product within 28 days prior to study entry, EXCEPT for ASPIRIN,
34. Chronic treatment with drug potentially interacting with regorafenib i.e. CYP3A4 or UGT1A9 inductor/inhibitor.
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1. Antécédents de cancer dans les deux années précédant l’inclusion (à l'exception de carcinome basocellulaire traité de façon curatrice et/ou de cancer du col de l’utérus réséqué de façon curatrice),
2. Sujets inclus dans une autre étude interventionnelle avec produit de santé ou étant dans la période d’exclusion d’une autre étude,
3. Maladie psychiatrique compromettant la compréhension de l’information ou la réalisation de l’étude,
4. Personnes vulnérables selon la loi (mineurs, majeurs sous protection, personnes privées de liberté...)
5. Chirurgie programmée dans le premier mois de traitement ou toute procédure pouvant modifier les modalités de prises du régorafenib pendant le premier mois de traitement,
6. Exposition antérieure au régorafénib,
7. Exposition précédente à des traitements anti-angiogéniques autres que bevacizumab et aflibercept,
8. Déficit complet en dihydropyrimidine deshydrogenase (DPD),
9. Chirurgie majeure, biopsie chirurgicale ou blessure dans les 28 jours précédant le début de la prise médicamenteuse dans le cadre du protocole,
10. Femmes enceintes, susceptibles de l’être ou en cours d’allaitement,
11. Insuffisance cardiaque ≥ 2 selon le score du New York Heart Association (NYHA), angor instable (symptomatologie angineuse au repos), ou angor d'apparition récente (apparition dans les 3 mois précédent l’inclusion),
12. Infarctus du myocarde datant de moins de 6 mois avant l’inclusion,
13. Arythmie cardiaque demandant un traitement spécifique (l’utilisation des béta-bloquant et de la digoxine est autorisée)
14. Hypertension non contrôlée : Pression artérielle systolique (PAS) >150 mmHg et/ou Pression artérielle diastolique (PAD) >100 mmHg malgré un traitement adéquat optimal) ou antécédents de crise hypertensive, ou d'encéphalopathie hypertensive,
15. Épanchement pleural ou ascite entraînant une altération respiratoire (dyspnée CTCAE ≥grade 2),
16. Infection active >grade 2 CTCAE V5,
17. Infection connue et virus du VIH
18. Hépatite B ou C active ; ou hépatite B ou C chronique nécessitant un traitement par thérapie anti virale,
19. Sujets souffrant de troubles convulsifs nécessitant des médicaments,
20. Histoire d’allogreffe d'organe,
21. Sujets présentant des preuves ou des antécédents de coagulopathie hémorragique, quelle que soit leur gravité,
22. Toute hémorragie ou hémorragie ≥ CTCAE grade 3 dans les 4 semaines précédant le début des médicaments à l'étude,
23. Plaie grave, non cicatrisante, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée,
24. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal ou de saignement gastro-intestinal actif dans les 6 mois précédant l’inclusion,
25. Déshydratation CTCAE v4 grade ≥1,
26. Hypersensibilité connue à l’une des molécules à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou à un excipient dans la formulation,
27. Maladie pulmonaire interstitielle avec signes ou symptômes persistants,
28. Protéinurie persistante : CTCAE Grade 3 (>3,5 g/24 heures),
29. Sujet incapable d'avaler des médicaments oraux,
30. Tout état de malabsorption, toxicité non résolue supérieure à CTCAE (V4) Grade 1 attribuée à toute thérapie/procédure antérieure excluant l'alopécie, l'hypothyroïdie et la neuropathie induite par l'oxaliplatine ≤ Grade 2,
31. Traitement systémique anti-cancéreux incluant toute chimiothérapie cytotoxique, immunothérapie, thérapie ciblée, ou traitement hormonal pendant l’étude ou dans les trois dernières semaines,
32. Traitement à base de l’une des molécules à l’essai dans les 28 jours précédents l’entrée dans l’étude SAUF POUR L’ASPIRINE
33. Co-administration de médicaments susceptibles d’interagir avec le régorafenib c'est-à-dire les inducteurs / inhibiteurs du CYP3A4 ou de l'UGT1A9.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The objective response rate (ORR) will be defined by RECIST v1.1 criteria (Annex 2) as the best disease response observed during the treatment period. ORR rate is defined as the proportion of patients whose tumor regresses or does not progress under treatment. |
| Le taux de réponse objective sera défini selon les critères RECIST v1.1, comme la meilleure réponse tumorale observée durant la période de traitement. Le taux de réponse objective est défini par l’addition des taux de réponses complètes et de réponses partielles. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| during the treatment period. |
| durant la période de traitement |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall survival (OS): defined as the time from the treatment start date to death from any cause
2. Progression-free survival (PFS): defined as the time from the treatment start date to disease progression or death from any cause
3. Health related Quality of life :
o EORTC QLC30 + CR29, EQ-5D-3L questionnaires (Annex 3, 4, 5)
o TUDD (Time Until Definitive Deterioration) of 5 targeted dimensions : Global health/ Pain/ Physical Functioning/ Fatigue / Emotional Functioning
o Number and volumes of paracentesis and drainages (ascite or pleural effusions)
o Number of days of hospitalization
o Number of days taking level 3 analgesics
4. Toxicities graded according to NCI-CTCAE criteria version 5 (Annex 6)
5. Evaluation of CHUN morphological criteria and correlation with response according to RECIST v1.1 and serum stromal biomarkers (Annex 7).
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1. Survie globale (OS): définie comme le temps écoulé entre la date de début du traitement et le décès quelle qu'en soit la cause
2. Survie sans progression (PFS): définie comme le temps entre la date de début du traitement et la progression de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause
3. Qualité de vie liée à la santé:
o EORTC QLC30 + CR29, questionnaires EQ-5D-3L (annexes 3, 4, 5)
o TUDD (temps jusqu'à la détérioration définitive) de 5 dimensions ciblées: Santé globale / Douleur / Fonctionnement physique / Fatigue / Fonctionnement émotionnel
o Nombre et volumes de paracentèse et de drainage (ascite ou épanchements pleuraux)
o Nombre de jours d'hospitalisation
o Nombre de jours de prise d'analgésiques de niveau 3
4. Toxicités classées selon les critères NCI-CTCAE version 5 (annexe 6)
5. Évaluation des critères morphologiques CHUN et corrélation avec la réponse selon RECIST v1.1 et les biomarqueurs stromaux sériques (annexe 7).
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| date to death |
| date du décès |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
| |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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