| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Duchenne Muscular Dystrophy |
| Distrofia muscular de Duchenne |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Duchenne Muscular Dystrophy |
| Distrofia muscular de Duchenne |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052655 |
| E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy gene carrier |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10013801 |
| E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of SRP-9001 on physical function in Part 1 as assessed by the Performance Upper Limb (PUL) (Version 2.0 [V2.0]) |
| Evaluar el efecto de SRP-9001 sobre la función física en la Parte 1, en su evaluación mediante la escala Performance Upper Limb (PUL) (Versión 2.0 [V2.0]) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of SRP-9001 on respiratory function in Part 1 as assessed by:
o Forced vital capacity (FVC) percent predicted
o Peak expiratory flow (PEF) percent predicted
To evaluate micro-dystrophin expression from SRP-9001 at 12 weeks (Part 1) as measured by western blot of biopsied muscle tissue
To evaluate subject and parent/caregiver proxy reported Upper Extremity Function, using the Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS®) tool
To evaluate the safety of SRP-9001
For Cohort 2 only: To evaluate the effect of SRP-9001 on physical function as assessed by the North Star Ambulatory assessment (NSAA) score |
Evaluar el efecto de SRP-9001 sobre la función respiratoria en la Parte 1, en su evaluación mediante:
- Porcentaje respecto al valor teórico de la capacidad vital forzada (forced vital capacity, FVC)
- Porcentaje respecto al valor teórico del flujo espiratorio máximo (peak expiratory flow, PEF)
Evaluar la expresión de microdistrofina como resultado de SRP-9001 a las 12 semanas (Parte 1), en su medición mediante western blot de una biopsia de tejido muscular
Evaluar la función de las extremidades superiores (Upper Extremity Function) comunicada por los sujetos y sus progenitores/cuidadores (proxy), utilizando la herramienta Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS®)
Evaluar la seguridad de SRP-9001
Solamente en la Cohorte 2: Evaluar el efecto de SRP-9001 sobre la función física en su valoración mediante la puntuación de la North Star Ambulatory Assessment (NSAA) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A subject must meet the following criteria to be eligible to participate in this study:
1. Is male at birth and has a definitive diagnosis of DMD prior to Screening based on documentation of clinical findings and prior confirmatory genetic testing using a clinical diagnostic genetic test. Genetic report must describe a frameshift deletion, frameshift duplication, premature stop (“nonsense”), canonical splice mutation, or other pathogenic variant in the DMD gene fully contained between exons 18 to 79 (inclusive) that is expected to lead to complete absence of dystrophin protein.
• Mutations fully or partially contained within exons 1-17 (inclusive) are not eligible.
2. Cohort 1 only (non-ambulatory):
a. Has been non-ambulatory for a minimum of 6 months with onset of non-ambulatory status defined as participant- or caregiver-reported age at continuous wheelchair use, approximated to the nearest month, with an NSAA walk score of "0" and inability to perform the 10MWR at the Screening visit.
b. Has a PUL entry item score ≥ 2 at the Screening visit.
3. Cohort 2 only (ambulatory ≥ 8 years to < 18 years of age):
a. ≥ 8 to < 18 years of age at the time of Screening.
b. Has a PUL entry item score > 3 and < 6 at the Screening visit.
c. Has an NSAA score ≥ 12 and ≤ 26 at the Screening visit.
4. Able to cooperate with motor assessment testing.
5. Has been on a stable dose of oral corticosteroids for at least 12 weeks before Screening and the dose is expected to remain constant (except for modifications to accommodate changes in weight) throughout the study. Note that no use of corticosteroids is considered a stable dose (ie, 0 mg).
6. Has rAAVrh74 antibody titers < 1:400 (ie, not elevated) as determined by an ELISA.
7. Subjects who are sexually active must agree to use, for the entire duration of the study, a condom and the female sexual partner must also use a medically acceptable form of birth control (eg, oral contraceptive). Refer to Appendix 1 for guidance on highly effective contraceptive methods.
8. Has (a) parent(s) or legal caregiver(s) or is a subject who is ≥ 18 years of age who is (are) able to understand and comply with the study visit schedule and all other protocol requirements.
9. Is willing to provide informed assent or consent (if applicable) and has (a) parent(s) or legal guardian(s) or is a subject ≥18 years of age who is (are) willing to provide informed consent for the subject to participate in the study. |
Para poder participar en este estudio, el sujeto deberá cumplir los criterios siguientes:
1. Nace como varón y tiene un diagnóstico definitivo de DMD antes de la Selección, basado en la documentación de hallazgos clínicos y un resultado genético confirmador previo de una prueba genética de diagnóstico clínico. El informe genético debe describir una deleción del marco de lectura (frameshift deletion), duplicación del marco de lectura (frameshift duplication), detención prematura (“nonsense”), mutación de “corte y empalme” (splice) clásica u otra variante patogénica en el gen de la DMD, contenida por completo entre los exones 18 y 79 (incluidos), de la que se espera que resulte en una ausencia completa de la proteína distrofina.
- No serán elegibles los sujetos con mutaciones contenidas total o parcialmente en los exones 1-17 (ambos extremos incluidos).
2. Solamente en la Cohorte 1 (no deambulantes):
a. No deambulante desde hace como mínimo 6 meses, con comienzo del estado de no deambulación, definido como la edad comunicada por el participante o su cuidador (con redondeo al mes más cercano) de uso continuado de silla de ruedas, y una puntuación de marcha según NSAA de “0” e incapacidad de practicar la prueba 10MWR en la Visita de Selección.
b. Puntuación del elemento de entrada de PUL >/= 2 en la visita de Selección.
3. Solamente en la Cohorte 2 (deambulantes >/= 8 a <18 años de edad):
a. >/= 8 a < 18 años de edad en el momento de la Selección.
b. Puntuación del elemento de entrada de PUL > 3 y < 6 en la visita de Selección.
c. Puntuación de NSAA >/= 12 y </= 26 en la visita de Selección.
4. Capacidad de colaborar en las pruebas de evaluación motora.
5. Se ha mantenido con una dosis estable de corticosteroides orales durante como mínimo 12 semanas antes de la Selección y es de esperar que la dosis se mantenga constante (excepto por modificaciones para ajustarse a los cambios de peso) a lo largo del estudio. Téngase en cuenta que el no uso de corticosteroides se considera como dosis estable (es decir, 0 mg).
6. Títulos de anticuerpos frente a rAAVrh74 < 1:400 (es decir, no elevados) por ELISA.
7. Los sujetos con actividad sexual deberán mostrar su conformidad, durante todo el estudio, en utilizar preservativos y que su pareja sexual femenina también utilice un método anticonceptivo médicamente aceptado (por ejemplo, anticonceptivos orales). En el Apéndice 1 se encuentra información acerca de los métodos anticonceptivos altamente efectivos.
8. Tiene un (unos) progenitor(es) o cuidador(es) legal(es) o es un sujeto con edad >/= 18 años que es (son) capaz (capaces) de comprender y cumplir con el calendario de visitas del estudio y todos los demás requisitos del protocolo.
9. Está de acuerdo en otorgar su asentimiento o consentimiento informado (si procede) y tiene un (unos) progenitor(es) o cuidador(es) legal(es) o es un sujeto con edad >/= 18 años que está(n) de acuerdo en otorgar el consentimiento informado para la participación del sujeto en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A subject who meets any of the following criteria will be excluded from this study:
1. Has left ventricular ejection fraction < 40% on the Screening ECHO or clinical signs and/or symptoms of cardiomyopathy.
2. Forced vital capacity < 40% of predicted value at Screening.
3. Major surgery within 3 months prior to Day 1 or planned surgery or procedure that would interfere with the conduct of the study for any time during this study.
4. Presence of any other clinically significant illness, including cardiac, pulmonary, hepatic, renal, hematologic, immunologic, or behavioral disease, or infection or malignancy or concomitant illness or requirement for chronic drug treatment that in the opinion of the Investigator creates unnecessary risks for gene transfer therapy or a medical condition or extenuating circumstance that, in the opinion of the Investigator, might compromise the subject’s ability to comply with the protocol required testing or procedures or compromise the subject’s wellbeing, safety, or clinical interpretability.
5. Has serological evidence of current, chronic, or active human immunodeficiency virus, hepatitis C, or hepatitis B infection.
6. Has a symptomatic infection (eg, upper respiratory tract infection, pneumonia, pyelonephritis, meningitis) within 4 weeks prior to Day 1.
7. Demonstrates cognitive delay or impairment that could confound motor development in the opinion of the Investigator.
8. Treatment with any of the following therapies according to the time frames specified:
• Any time:
− Gene therapy
− Cell based therapy (eg, stem cell transplantation)
− CRISPR/Cas9, or any other form of gene editing
• Within 12 weeks of Day 1 and anytime during the study:
− Use of human growth factor or vamorolone
• Within 6 months of Day 1 and anytime during the study:
− Any investigational medication
− Any treatment designed to increase dystrophin expression (eg, Translarna™, EXONDYS 51™, VILTEPSO™)
9. Has received a live virus vaccine within 4 weeks or inactive vaccine within 2 weeks of the Day 1 visit or expects to receive a vaccination during the first 3 months after Day 1.
10. Has abnormal laboratory values considered clinically significant including but not limited
to:
• Gamma-glutamyl transferase (GGT) > 2 × ULN
• Glutamate dehydrogenase (GLDH) >15 U/L
• Total bilirubin > ULN. Note that elevations in total bilirubin confirmed to be due toGilbert's syndrome are not exclusionary.
• White blood cell count > 18,500 per µL
• Platelets ≤ 150,000 per µL
11. Has a known hypersensitivity to SRP-9001 or its excipients
12. Subject or family does not want to disclose subject’s study participation with general practitioner/primary care physician and other medical providers.
13. In the opinion of the Investigator, the subject is not likely to be compliant with the study protocol. |
No podrán participar en el estudio los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:
1. Fracción de eyección de ventrículo izquierdo < 40% en el ECHO de la Selección o signos y/o síntomas clínicos de miocardiopatía.
2. Capacidad vital forzada < 40% respecto al valor teórico en la Selección.
3. Cirugía mayor en el plazo de los 3 meses anteriores al Día 1 o previsión de cirugía o procedimiento en cualquier momento del estudio que pueda interferir en el desarrollo del estudio.
4. Presencia de cualquier otra enfermedad clínicamente importante, como de carácter cardíaco, pulmonar, hepático, renal, hematológico, inmunológico o conductual, o enfermedad infecciosa o maligna o concomitante o necesidad de tratamiento farmacológico crónico que, en opinión del Investigador, pueda suponer un riesgo innecesario para el tratamiento de transferencia génica, o enfermedad o circunstancia extenuante que, en opinión del Investigador, pueda afectar a la capacidad del sujeto para cumplir con las pruebas o procedimientos necesarios del protocolo o afectar a su bienestar, seguridad o interpretabilidad clínica.
5. Evidencia serológica de infección actual, crónica o activa por el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis C o hepatitis B.
6. Infección sintomática (por ejemplo, infección del tracto respiratorio superior, neumonía, pielonefritis, meningitis) en el plazo de las 4 semanas anteriores al Día 1.
7. Evidencia de retraso o afectación cognitiva que, en opinión del Investigador, pudiera confundir las pruebas de desarrollo motor.
8. Tratamiento con cualquiera de lo siguiente en los marcos de tiempo especificados:
- En cualquier momento:
− Terapia génica
− Terapia celular (por ejemplo, trasplante de células madre)
− CRISPR/Cas9 o cualquier otra forma de edición génica
- En el plazo de las 12 semanas anteriores al Día 1 y en cualquier momento durante el estudio:
− Empleo de factores de crecimiento humanos o de vamorolona
- En el plazo de los 6 meses anteriores al Día 1 y en cualquier momento durante el estudio:
− Cualquier medicamento en fase de investigación
− Todo tratamiento diseñado para aumentar la expresión de distrofina (por ejemplo, TranslarnaTM, EXONDYS 51TM, VILTEPSOTM)
9. Recepción de una vacuna con virus vivos en el plazo de las 4 semanas o de una vacuna con gérmenes inactivados en el plazo de las 2 semanas anteriores a la visita del Día 1 o previsión de recibir una vacuna durante los 3 primeros meses siguientes al Día 1.
10. Presentación de valores de laboratorio anormales que se consideren clínicamente importantes, tales como, entre otros:
- Gamma-glutamil transferasa > 2 × límite superior de la normalidad (upper limit normal, ULN)
- Glutamato deshidrogenasa > 15 U/L
- Bilirrubina total > ULN. Las elevaciones de la bilirrubina total que se confirme que se deben a un síndrome de Gilbert no serán motivo de exclusión del estudio.
- Recuento de leucocitos > 18.500 por μl
- Plaquetas </= 150.000 por μL
11. Hipersensibilidad conocida a SRP-9001 o a sus excipientes.
12. Sujeto o familia que no quieren revelar la participación en el estudio del sujeto a su médico de familia/atención primaria o a otros prestadores de atención sanitaria.
13. En opinión del Investigador, no es probable que el sujeto cumpla con lo señalado en el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in PUL (V2.0) total score |
| Cambio en la puntuación total de PUL (V2.0) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Baseline to Week 72 (Part 1) |
| Desde el Basal a la Semana 72 (Parte 1) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Change in PEF% predicted from Baseline to Week 72 (Part 1)
•Change in FVC% predicted from Baseline to Week 72 (Part 1)
•The quantity of micro-dystrophin protein expression at Week 12 (Part 1) as measured by western blot
•Change in PROMIS score per domain from Baseline to 72 weeks (Part 1)
For Cohort 2 only •Change in the NSAA score from Baseline to
Week 72 (Part 1) and Week 52 (Part 2)
•Incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs)
•Incidence of adverse events of special interest (AESIs)
•Clinically significant changes in vital signs and physical examination findings
•Incidence of serious adverse events (SAEs)
•Clinically significant changes in safety laboratory assessments, electrocardiograms (ECGs), echocardiograms (ECHOs) |
-Cambio en el porcentaje respecto al valor teórico de la FVC desde el Basal a la Semana 72 (Parte 1)
-Cambio en el porcentaje respecto al valor teórico del PEF desde el Basal a la Semana 72 (Parte 1)
-Cantidad de expresión de la proteína microdistrofina en la Semana 12 (Parte 1), en su medición mediante western blot
-Cambio en la puntuación de PROMIS por dominio desde el Basal a las 72 semanas (Parte 1)
Solamente en la Cohorte 2: -Cambio en la puntuación de la NSAA desde el Basal a la Semana 72 (Parte 1) y a la Semana 52 (Parte 2)
-Incidencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento
-Incidencia de acontecimientos adversos de especial interés
-Cambios clínicamente significativos en las constantes vitales y en los hallazgos de la exploración física
-Incidencia de acontecimientos adversos graves
-Cambios clínicamente importantes en las determinaciones de laboratorio para examen de la seguridad, electrocardiogramas (ECGs) y ecocardiogramas (ECHOs) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
•Change in PEF% predicted from Baseline to Week 72 (Part 1)
•Change in FVC% predicted from Baseline to Week 72 (Part 1)
•The quantity of micro-dystrophin protein expression at Week 12 (Part 1) as measured by western blot
•Change in PROMIS score per domain from Baseline to 72 weeks (Part 1)
For Cohort 2 only •Change in the NSAA score from Baseline to Week 72 (Part 1) and Week 52 (Part 2)
•Incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs)
•Incidence of adverse events of special interest (AESIs)
•Clinically significant changes in vital signs and physical examination findings
•Incidence of serious adverse events (SAEs)
•Clinically significant changes in safety laboratory assessments, electrocardiograms (ECGs), echocardiograms (ECHOs) |
-Cambio en el porcentaje respecto al valor teórico de la FVC desde el Basal a la Semana 72 (Parte 1)
-Cambio en el porcentaje respecto al valor teórico del PEF desde el Basal a la Semana 72 (Parte 1)
-Cantidad de expresión de la proteína microdistrofina en la Semana 12 (Parte 1), en su medición mediante western blot
-Cambio en la puntuación de PROMIS por dominio desde el Basal a las 72 semanas (Parte 1)
Solo Cohorte 2: -Cambio en puntuación de NSAA desde el Basal a Semana 72 (Parte 1) y a la Semana 52 (Parte 2)
-Incidencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento
-Incidencia de acontecimientos adversos de especial interés
-Cambios clínicamente significativos en las constantes vitales y en los hallazgos de la exploración física
Para más información ver protocolo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Israel |
| Japan |
| United States |
| France |
| Sweden |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Last Visit |
| Último paciente, última visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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