E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Duchenne Muscular Dystrophy |
Dystrophie musculaire de Duchenne |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Duchenne Muscular Dystrophy |
Dystrophie musculaire de Duchenne |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10052655 |
E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy gene carrier |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10013801 |
E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effect of SRP-9001 on physical function in Part 1 as assessed by the Performance Upper Limb (PUL) (Version 2.0 [V2.0]) |
Évaluer l’effet du SRP-9001 sur les capacités fonctionnelles physiques dans la Partie 1, d’après l’évaluation du score de performance des membres supérieurs (PUL, Performance Upper Limb) (Version 2.0 [V2.0]) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of SRP-9001 on respiratory function in Part 1 as assessed by: o Forced vital capacity (FVC) percent predicted o Peak expiratory flow (PEF) percent predicted
To evaluate micro-dystrophin expression from SRP-9001 at 12 weeks (Part 1) as measured by western blot of biopsied muscle tissue
To evaluate subject and parent/caregiver proxy reported Upper Extremity Function, using the Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS®) tool
To evaluate the safety of SRP-9001
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Évaluer l’effet du SRP-9001 sur la fonction respiratoire dans la Partie 1 d’après les paramètres suivants : o Capacité vitale forcée (CVF), pourcentage de la valeur prédite o Débit expiratoire de pointe (DEP), pourcentage de la valeur prédite
Évaluer l’expression de la micro-dystrophine liée au SRP-9001 à 12 semaines (Partie 1), d’après les résultats de l’analyse par Western blot d’échantillons de biopsie tissu musculaire.
Évaluer la fonction des membres supérieurs rapportée par le patient et ses parents/aidants, à l’aide de l’outil Système d’information pour la mesure des résultats rapportés par le patient (PROMIS®, Patient-Reported Outcomes Measurement Information System)
Évaluer la sécurité du SRP-9001
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Select sites will participate in the MRI sub-studies; all subjects at these sites will undergo cardiac and musculoskeletal imaging assessments indicated in protocol Section 3.3. A cardiac MRI will be performed to evaluate cardiac function. A musculoskeletal MRI will be performed to evaluate the structure and function of skeletal muscles as well as lean body mass. Refer to the MRI Study Manual for further details.
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E.3 | Principal inclusion criteria |
A subject must meet the following criteria to be eligible to participate in this study:
1. Is male at birth and has a definitive diagnosis of DMD prior to Screening based on documentation of clinical findings and prior confirmatory genetic testing using a clinical diagnostic genetic test. Genetic report must describe a frameshift deletion, frameshift duplication, premature stop (“nonsense”), canonical splice mutation, or other pathogenic variant in the DMD gene fully contained between exons 18 to 79 (inclusive) that is expected to lead to complete absence of dystrophin protein. • Mutations fully or partially contained within exons 1-17 (inclusive) are not eligible.
2. Cohort 1 only (non-ambulatory): a. Has been non-ambulatory for a minimum of 6 months with onset of non-ambulatory status defined as participant- or caregiver-reported age at continuous wheelchair use, approximated to the nearest month, with an NSAA walk score of "0" and inability to perform the 10MWR at the Screening visit. b. Has a PUL entry item score ≥ 2 at the Screening visit.
3. Cohort 2 only (ambulatory ≥ 8 years to < 18 years of age): a. ≥ 8 to < 18 years of age at the time of Screening. b. Has a PUL entry item score > 3 and < 6 at the Screening visit. c. Has an NSAA score ≥ 12 and ≤ 26 at the Screening visit.
4. Able to cooperate with motor assessment testing.
5. Has been on a stable dose of oral corticosteroids for at least 12 weeks before Screening and the dose is expected to remain constant (except for modifications to accommodate changes in weight) throughout the study. Note that no use of corticosteroids is considered a stable dose (ie, 0 mg).
6. Has rAAVrh74 antibody titers < 1:400 (ie, not elevated) as determined by an ELISA.
7. Subjects who are sexually active must agree to use, for the entire duration of the study, a condom and the female sexual partner must also use a medically acceptable form of birth control (eg, oral contraceptive). Refer to Appendix 1 for guidance on highly effective contraceptive methods.
8. Has (a) parent(s) or legal caregiver(s) or is a subject who is ≥ 18 years of age who is (are) able to understand and comply with the study visit schedule and all other protocol requirements.
9. Is willing to provide informed assent or consent (if applicable) and has (a) parent(s) or legal guardian(s) or is a subject ≥18 years of age who is (are) willing to provide informed consent for the subject to participate in the study.
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Un patient doit répondre aux critères suivants pour être éligible pour participer à cette étude :
1. Patient de sexe masculin à la naissance et ayant un diagnostic définitif de DMD avant la sélection, fondé sur la documentation des observations cliniques et des analyses génétiques de confirmation effectuées précédemment avec un test génétique diagnostique clinique. Le compte-rendu génétique doit décrire une délétion avec décalage de cadre, une duplication avec décalage de cadre, un arrêt prématuré (« non sens »), une mutation par épissage canonique, ou tout autre variant pathogène du gène DMD totalement contenu entre les exons 18 à 79 (inclus) conduisant à une absence complète de la protéine dystrophine. • Les mutations totalement ou partiellement contenues entre les exons 1 à 17 (inclus) ne sont pas éligibles
2. Cohorte 1 uniquement (non ambulatoires) : a. Participant non ambulatoire depuis un minimum de 6 mois, avec apparition d’un statut non ambulatoire définie par l’âge d’utilisation continue du fauteuil roulant, rapporté par le participant ou son aidant, arrondi au mois le plus proche, et un score de marche NSAA de « 0 » et une incapacité d’effectuer le test 10MWR à la visite de sélection. b. Score d’élément d’entrée PUL ≥ 2 à la visite de sélection.
3. Cohorte 2 uniquement (ambulatoires âgés de ≥ 8 ans à < 18 ans) : a. Âge compris entre ≥ 8 et < 18 ans au moment de la sélection. b. Score d’élément d’entrée PUL > 3 et < 6 à la visite de sélection. c. Score NSAA ≥ 12 et ≤ 26 à la visite de sélection.
4. Capacité à coopérer aux tests d’évaluation motrice.
5. Dose stable de corticoïdes oraux depuis au moins 12 semaines avant la sélection, sans modification de dose attendue (sauf concernant les modifications effectuées pour s’adapter aux modifications du poids) pendant toute l’étude. Il convient de noter qu’une absence d’utilisation de corticoïdes est considérée comme un traitement stable (c’est-à-dire, 0 mg).
6. Titres d’anticorps anti-rAAVrh74 < 1:400 (c’est-à-dire non élevés) d’après l’évaluation ELISA.
7. Les participants sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser, pendant toute la durée de l’étude, un préservatif et la partenaire sexuelle devra également utiliser un moyen de contraception acceptable sur le plan médical (par exemple, contraceptifs oraux). Se reporter à l’Annexe 1 pour plus de détails sur les recommandations relatives aux moyens de contraception hautement efficaces.
8. Participant ayant un ou des parent(s) ou aidant(s) légal(aux) ou participant âgé de ≥ 18 ans capable(s) de comprendre et de respecter le calendrier des visites de l’étude et toutes les autres exigences du protocole.
9. Participant ayant la volonté de fournir son assentiment éclairé ou son consentement éclairé (si applicable) et ayant un ou des parent(s) ou aidant(s) légal(aux) ou participant âgé de ≥ 18 ans voulant fournir un consentement éclairé pour la participation du patient à l’étude.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
A subject who meets any of the following criteria will be excluded from this study:
1. Has left ventricular ejection fraction < 40% on the Screening ECHO or clinical signs and/or symptoms of cardiomyopathy.
2. Forced vital capacity < 40% of predicted value at Screening.
3. Major surgery within 3 months prior to Day 1 or planned surgery or procedure that would interfere with the conduct of the study for any time during this study.
4. Presence of any other clinically significant illness, including cardiac, pulmonary, hepatic, renal, hematologic, immunologic, or behavioral disease, or infection or malignancy or concomitant illness or requirement for chronic drug treatment that in the opinion of the Investigator creates unnecessary risks for gene transfer therapy or a medical condition or extenuating circumstance that, in the opinion of the Investigator, might compromise the subject’s ability to comply with the protocol required testing or procedures or compromise the subject’s wellbeing, safety, or clinical interpretability.
5. Has serological evidence of current, chronic, or active human immunodeficiency virus, hepatitis C, or hepatitis B infection.
6. Has a symptomatic infection (eg, upper respiratory tract infection, pneumonia, pyelonephritis, meningitis) within 4 weeks prior to Day 1.
7. Demonstrates cognitive delay or impairment that could confound motor development in the opinion of the Investigator.
8. Treatment with any of the following therapies according to the time frames specified: • Any time: − Gene therapy − Cell based therapy (eg, stem cell transplantation) − CRISPR/Cas9, or any other form of gene editing • Within 12 weeks of Day 1 and anytime during the study: − Use of human growth factor or vamorolone • Within 6 months of Day 1 and anytime during the study: − Any investigational medication − Any treatment designed to increase dystrophin expression (eg, Translarna™, EXONDYS 51™, VILTEPSO™)
9. Has received a live virus vaccine within 4 weeks or inactive vaccine within 2 weeks of the Day 1 visit or expects to receive a vaccination during the first 3 months after Day 1.
10. Has abnormal laboratory values considered clinically significant including but not limited to: • Gamma-glutamyl transferase (GGT) > 2 × ULN • Glutamate dehydrogenase (GLDH) >15 U/L • Total bilirubin > ULN. Note that elevations in total bilirubin confirmed to be due toGilbert's syndrome are not exclusionary. • White blood cell count > 18,500 per µL • Platelets ≤ 150,000 per µL
11. Has a known hypersensitivity to SRP-9001 or its excipients
12. Subject or family does not want to disclose subject’s study participation with general practitioner/primary care physician and other medical providers.
13. In the opinion of the Investigator, the subject is not likely to be compliant with the study protocol.
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Les patients répondant à n’importe lequel des critères suivants seront exclus de l’étude :
1. Fraction d’éjection du ventricule gauche < 40 % sur l’examen ECHO de la sélection ou présence de signes cliniques et/ou symptômes de cardiomyopathie.
2. Capacité vitale forcée < 40 % de la valeur prédite à la sélection.
3. Intervention chirurgicale majeure dans les 3 mois avant le Jour 1 ou intervention ou acte chirurgical(e) programmé(e) susceptible d’interférer avec la conduite de l’étude à tout moment pendant cette étude.
4. Présence de toute autre pathologie cliniquement significative, y compris cardiaque, pulmonaire, hépatique, rénale, hématologique, immunologique ou comportementale, ou infection ou cancer ou maladie concomitante, ou besoin d’un traitement médicamenteux chronique présentant des risques inutiles pour la thérapie génique selon l’investigateur, ou situation médicale ou circonstances exténuantes qui, selon l’avis de l’investigateur, sont susceptibles de compromettre la capacité du participant à respecter les évaluations, tests ou procédures exigés par le protocole, ou de compromettre le bien-être, la sécurité du participant ou l’interprétation clinique.
5. Signes sérologiques d’infection en cours, chronique ou active par le virus de l’immunodéficience humaine, le virus de l’hépatite C ou le virus de l’hépatite B.
6. Présence d’une infection symptomatique (par exemple, infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie, pyélonéphrite, méningite) dans les 4 semaines avant le Jour 1.
7. Présence d’un retard cognitif ou d’une insuffisance cognitive susceptible d’interférer sur le développement moteur, selon l’avis de l’investigateur.
8. Administration d’un des traitements suivants dans les limites temporelles précisées : • À tout moment : - Thérapie génique - Thérapie cellulaire (par exemple, greffe de cellules souches) - CRISPR/Cas9, ou toute autre forme d’édition des gènes • Dans les 12 semaines avant le Jour 1 et à tout moment pendant l’étude : - Utilisation de facteur de croissance humain ou de vamorolone • Dans les 6 mois avant le Jour 1 et à tout moment pendant l’étude : - Tout médicament expérimental - Tout traitement conçu pour augmenter l’expression de la dystrophine (par exemple, Translarna™, EXONDYS 51™, VILTEPSO™)
9. Administration d’un vaccin par virus vivant dans les 4 semaines ou d’un vaccin inactivé dans les 2 semaines précédant la visite du Jour 1 ou prévoit de recevoir une vaccination pendant les 3 premiers mois après le Jour 1.
10. Anomalies considérées comme cliniquement significatives des paramètres biologiques, notamment : • Gamma-glutamyl transférase > 2 × limite supérieure de la normale (LSN) • Glutamate déshydrogénase >15 U/l • Bilirubine totale > LSN. Il convient de noter que les élévations de la bilirubine totale confirmées comme étant dues à un syndrome de Gilbert ne constituent pas un critère de non inclusion. • Numération des globules blancs (GB) > 18 500 par µl • Numération des plaquettes ≤ 150 000 par µl
11. Hypersensibilité connue au SRP-9001 ou à ses excipients
12. Refus du participant ou de sa famille d’informer le médecin généraliste/médecin de soins primaires et autres professionnels médicaux de la participation du patient à cette étude.
13. Selon l’avis de l’investigateur, le participant n’est pas susceptible de respecter le protocole de l’étude.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change in PUL (V2.0) total score
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Variation du score total PUL (V2.0) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From Baseline to Week 72 (Part 1) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Change in PEF% predicted from Baseline to Week 72 (Part 1) •Change in FVC% predicted from Baseline to Week 72 (Part 1) •The quantity of micro-dystrophin protein expression at Week 12 (Part 1) as measured by western blot •Change in PROMIS score per domain from Baseline to 72 weeks (Part 1) •Change in the NSAA score from Baseline to Week 72 (Part 1) and Week 52 (Part 2) •Incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) •Incidence of adverse events of special interest (AESIs) •Clinically significant changes in vital signs and physical examination findings •Incidence of serious adverse events (SAEs) •Clinically significant changes in safety laboratory assessments, electrocardiograms (ECGs), echocardiograms (ECHOs)
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• Variation, par rapport aux valeurs initiales, du % CVF prédit, à la Semaine 72 (Partie 1) • Variation, par rapport aux valeurs initiales, du DEP prédit à la Semaine 72 (Partie 1) • Quantité d’expression protéique de micro-dystrophine à la Semaine 12 (Partie 1), d’après les résultats de l’analyse par Western blot • Variation du score PROMIS par domaine, entre l’inclusion et 72 semaines (Partie 1) • Variation, par rapport aux valeurs initiales, du score NSAA à la Semaine 72 (Partie 1) et à la Semaine 52 (Partie 2) • Incidence des événements indésirables apparaissant sous traitement (EIAT). • Incidence des événements indésirables d’intérêt particulier • Modifications cliniquement significatives des signes vitaux et des résultats de l’examen clinique • Incidence des événements indésirables graves • Modifications cliniquement significatives des paramètres biologiques de sécurité, des électrocardiogrammes (ECG), des échocardiographies (ECHO)
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
•Change in PEF% predicted from Baseline to Week 72 (Part 1) •Change in FVC% predicted from Baseline to Week 72 (Part 1) •The quantity of micro-dystrophin protein expression at Week 12 (Part 1) as measured by western blot •Change in PROMIS score per domain from Baseline to 72 weeks (Part 1) •Change in the NSAA score from Baseline to Week 72 (Part 1) and Week 52 (Part 2) •Incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) •Incidence of adverse events of special interest (AESIs) •Clinically significant changes in vital signs and physical examination findings •Incidence of serious adverse events (SAEs) •Clinically significant changes in safety laboratory assessments, electrocardiograms (ECGs), echocardiograms (ECHOs)
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | Yes |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Israel |
Japan |
United States |
France |
Sweden |
Spain |
Germany |
Italy |
Belgium |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |