| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Duchenne Muscular Dystrophy |
| Distrofia muscolare di Duchenne (DMD) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Duchenne Muscular Dystrophy |
| Distrofia muscolare di Duchenne (DMD) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10013801 |
| E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052655 |
| E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy gene carrier |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of SRP-9001 on physical function in Part 1 as assessed by the Performance Upper Limb (PUL) (Version 2.0 [V2.0]) |
| Valutare l’effetto di SRP-9001 sulla funzionalità fisica nella Parte 1 mediante la valutazione delle prestazioni dell’arto superiore (PUL) (versione 2.0 [V2.0]) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of SRP-9001 on respiratory function in Part 1 as assessed by:
- Forced vital capacity (FVC) percent predicted
- Peak expiratory flow (PEF) percent predicted
To evaluate micro-dystrophin expression from SRP-9001 at 12 weeks (Part 1) as measured by western blot of biopsied muscle tissue
To evaluate subject and parent/caregiver proxy reported Upper Extremity Function, using the Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS®) tool
To evaluate the safety of SRP-9001
For Cohort 2 only: To evaluate the effect of SRP-9001 on physical function as assessed by the North Star Ambulatory assessment (NSAA) score |
Valutare l’effetto di SRP-9001 sulla funzionalità respiratoria nella Parte 1 mediante:
- Percentuale di capacità vitale forzata (FVC) prevista
- Percentuale del picco di flusso espiratorio (PEF) prevista
Valutare la microdistrofina espressa da SRP-9001 a 12 settimane (Parte 1), misurata mediante immunoblot del tessuto muscolare sottoposto a biopsia
Valutare la funzionalità degli arti superiori riferita dal soggetto e dal genitore/caregiver delegato usando lo strumento Sistema informativo di misurazione degli esiti riferiti dal paziente (PROMIS® )
Solo per la Coorte 2: valutare l’effetto di SRP-9001 sulla funzione fisica, valutato secondo il punteggio della valutazione North Star per pazienti deambulanti (NSAA) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Select sites will participate in a musculoskeletal sub-study to undergo musculoskeletal imaging assessments at the time points indicated in Section 3.3. A
musculoskeletal MRI will be performed to evaluate the structure and function of skeletal muscles as well as lean body mass.
A subset of subjects will have a muscle biopsy performed at Week 12. The biopsy will be of the biceps muscle, preferably on the left arm. If the biceps muscle is not viable, prior approval from the Sponsor is required for using an alternate muscle of the upper extremity.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: I siti selezionati parteciperanno a un sotto-studio di indagine muscoloscheletrica per sottoporsi a valutazioni di imaging muscolo-scheletrico con tempistiche indicate nella sezione 3.3. Una risonanza magnetica muscolo-scheletrica sarà eseguita per valutare la struttura e la funzione dei muscoli scheletrici così come la massa magra del corpo.
Un sottogruppo di soggetti si sottoporrà a prelievo di biopsia muscolare eseguita alla settimana 12. La biopsia sarà del muscolo bicipite, preferibilmente sul braccio sinistro. Se il muscolo bicipite non è vitale, è necessaria l'approvazione preventiva da parte dello sponsor per l'utilizzo di un muscolo alternativo degli arti superiori.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
A subject must meet the following criteria to be eligible to participate in this study:
1. Is male at birth and has a definitive diagnosis of DMD prior to Screening based on documentation of clinical findings and prior confirmatory genetic testing using a clinical diagnostic genetic test.
Genetic report must describe a frameshift deletion, frameshift duplication, premature stop ("nonsense"), canonical splice mutation, or other pathogenic variant in the DMD gene fully contained between exons 18 to 79 (inclusive) that is expected to lead to complete absence of dystrophin protein.
• Mutations fully or partially contained within exons 1-17 (inclusive) are not eligible.
2. Cohort 1 only (non-ambulatory):
a. Has been non-ambulatory for a minimum of 6 months with onset of non-ambulatory status defined as participant- or caregiver-reported age at continuous wheelchair use, approximated to the nearest month, with an NSAA walk score of "0" and inability to perform the 10MWR at the Screening visit.
b. Has a PUL entry item score >= 2 at the Screening visit.
3. Cohort 2 only (ambulatory >= 8 years to < 18 years of age):
a. >= 8 to < 18 years of age at the time of Screening.
b. Has a PUL entry item score > 3 and < 6 at the Screening visit.
c. Has an NSAA score >= 12 and <= 26 at the Screening visit.
4. Able to cooperate with motor assessment testing.
5. Has been on a stable dose of oral corticosteroids for at least 12 weeks before Screening and the dose is expected to remain constant (except for modifications to accommodate changes in weight) throughout the study. Note that no use of corticosteroids is considered a stable dose (ie, 0 mg).
6. Has rAAVrh74 antibody titers < 1:400 (ie, not elevated) as determined by an ELISA.
7. Subjects who are sexually active must agree to use, for the entire duration of the study, a condom and the female sexual partner must also use a medically acceptable form of birth control (eg, oral contraceptive).
Refer to Appendix 1 for guidance on highly effective contraceptive methods.
8. Has (a) parent(s) or legal caregiver(s) or is a subject who is >= 18 years of age who is (are) able to understand and comply with the study visit schedule and all other protocol requirements.
9. Is willing to provide informed assent or consent (if applicable) and has (a) parent(s) or legal guardian(s) or is a subject >= 18 years of age who is (are) willing to provide informed consent for the subject to participate in the study. |
Per risultare idoneo per la partecipazione a questo studio, un soggetto deve soddisfare i seguenti criteri:
1. Essere di sesso maschile alla nascita e presentare diagnosi definitiva di DMD prima dello screening, in base alla documentazione dei risultati clinici e ad un precedente test genetico di conferma effettuato mediante test genetico clinico-diagnostico. Il referto genetico deve descrivere una delezione frameshift, duplicazione frameshift, arresto prematuro (“nonsenso”), mutazione di splicing canonico o altra variante patogena del gene DMD completamente contenuta tra gli esoni 18-79 (incluso), che si prevede possa portare all’assenza totale della proteina distrofina.
• Le mutazioni interamente o parzialmente contenute negli esoni 1-17 (inclusi) non sono idonee.
2. Solo Coorte 1 (non deambulante):
a. Essere stato non deambulante per un minimo di 6 mesi con insorgenza di stato nondeambulante perdita di deambulazione definita come l’età riferita dal partecipante o dal caregiver di uso continuo della sedia a rotelle, approssimata al mese più vicino, nonché punteggio di deambulazione NSAA pari a “0” e incapacità di eseguire il test 10MWR alla visita di screening.
b. Presentare un punteggio PUL di ingresso >= 2 alla visita di screening.
3. Solo Coorte 2 (deambulanti da >= 8 anni a < 18 anni):
a. Età compresa tra >= 8 e < 18 al momento dello screening.
b. Presentare un punteggio PUL di ingresso compreso tra > 3 e < 6 alla visita di screening.
c. Presentare un punteggio NSAA compreso tra >= 12 e <= 26 alla visita di screening.
4. Essere in grado di cooperare nel test di valutazione della funzionalità motoria.
5. Assumere una dose stabile di corticosteroidi per via orale somministrati da almeno 12 settimane prima dello screening, dose che deve rimanere costante (ferme restando modifiche per tenere conto di eventuali variazioni del peso) per tutta la durata dello studio. Si noti che il mancato uso di corticosteroidi è considerato una dose stabile (ossia 0 mg).
6. Presentare titoli anticorpali anti-rAAVrh74 < 1:400 (vale a dire non elevati), determinati mediante ELISA.
7. I soggetti sessualmente attivi devono accettare di utilizzare, per l’intera durata dello studio, il preservativo e anche la partner sessuale femminile deve utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico (ad es. un contraccettivo orale). Si faccia riferimento all’Appendice 1 per indicazioni sui metodi contraccettivi altamente efficaci.
8. Avere uno o più genitori o caregiver legali o essere un soggetto di età >= 18 anni in grado di comprendere e rispettare il programma delle visite dello studio e tutti gli altri requisiti del protocollo.
9. Essere disposto a fornire un assenso o consenso informato (se del caso) e avere uno o più genitori o tutori legali o essere un soggetto >= 18 anni disposto/i a fornire il consenso informato del soggetto per partecipare allo studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A subject who meets any of the following criteria will be excluded from this study:
1. Has left ventricular ejection fraction < 40% on the Screening ECHO or clinical signs and/or symptoms of cardiomyopathy.
2. Forced vital capacity < 40% of predicted value at Screening.
3. Major surgery within 3 months prior to Day 1 or planned surgery or procedure that would interfere with the conduct of the study for any time during this study.
4. Presence of any other clinically significant illness, including cardiac, pulmonary, hepatic, renal, hematologic, immunologic, or behavioral
disease, or infection or malignancy or concomitant illness or requirement for chronic drug treatment that in the opinion of the Investigator creates
unnecessary risks for gene transfer therapy or a medical condition or extenuating circumstance that, in the opinion of the Investigator, might
compromise the subject's ability to comply with the protocol required testing or procedures or compromise the subject's wellbeing, safety, or
clinical interpretability.
5. Has serological evidence of current, chronic, or active human immunodeficiency virus, hepatitis C, or hepatitis B infection.
6. Has a symptomatic infection (eg, upper respiratory tract infection, pneumonia, pyelonephritis, meningitis) within 4 weeks prior to Day 1.
7. Demonstrates cognitive delay or impairment that could confound motor development in the opinion of the Investigator.
8. Treatment with any of the following therapies according to the time frames specified:
• Any time:
- Gene therapy
- Cell based therapy (eg, stem cell transplantation)
- CRISPR/Cas9, or any other form of gene editing
• Within 12 weeks of Day 1 and anytime during the study:
- Use of human growth factor or vamorolone
• Within 6 months of Day 1 and anytime during the study:
- Any investigational medication
- Any treatment designed to increase dystrophin expression (eg, Translarna™, EXONDYS 51™, VILTEPSO™)
9. Has received a live virus vaccine within 4 weeks or inactive vaccine within 2 weeks of the Day 1 visit or expects to receive a vaccination during the first 3 months after Day 1.
10. Has abnormal laboratory values considered clinically significant including but not limited to:
• Gamma-glutamyl transferase (GGT) > 2 × ULN
• Glutamate dehydrogenase (GLDH) >15 U/L
• Total bilirubin > ULN. Note that elevations in total bilirubin confirmed
to be due to Gilbert's syndrome are not exclusionary.
• White blood cell count > 18,500 per µL
• Platelets <= 150,000 per µL
11. Has a known hypersensitivity to SRP-9001 or its excipients.
12. Subject or family does not want to disclose subject's study participation with general practitioner/primary care physician and other medical providers.
13. In the opinion of the Investigator, the subject is not likely to be compliant with the study protocol. |
Un soggetto che soddisfi qualsiasi criterio tra quelli di seguito riportati sarà escluso da questo studio.
1. Presentare frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40% all’ECO dello screening o segni clinici e/o sintomi di cardiomiopatia.
2. Capacità vitale forzata < 40% del valore previsto allo screening.
3. Intervento di chirurgia maggiore entro i 3 mesi precedenti al Giorno 1 o procedura medica o intervento chirurgico programmato che interferirebbe con l’esecuzione dello studio in qualsiasi momento durante questo studio.
4. Presenza di qualsiasi altra malattia clinicamente significativa, anche di tipo cardiaco, polmonare, epatico, renale, ematologico, immunologico o comportamentale, oppure infezione, tumore maligno, malattia concomitante o necessità di trattamento farmacologico cronico, che, stando al parere dello Sperimentatore, creerebbe rischi non necessari per la terapia di trasferimento di geni, o una condizione medica o circostanza attenuante che, stando al parere dello Sperimentatore, potrebbe compromettere la capacità del soggetto di attenersi ai test o alle procedure mediche richiesti dal protocollo o compromettere il benessere, la sicurezza o l’interpretabilità clinica del soggetto.
5. Presentare evidenza sierologica di infezione attuale, cronica o attiva da virus dell’immunodeficienza umana, epatite C o epatite B.
6. Presentare un’infezione sintomatica (ad es. infezione del tratto respiratorio superiore,polmonite, pielonefrite, meningite) nelle 4 settimane precedenti al Giorno 1.
7. Mostrare ritardo o insufficienza cognitiva che, stando al parere dello Sperimentatore, potrebbe interferire con lo sviluppo motorio.
8. Trattamento con una qualsiasi delle seguenti terapie in base agli intervalli temporali specificati:
• In qualsiasi momento:
- Terapia genica
- Terapia cellulare (ad es. trapianto di cellule staminali)
- CRISPR/Cas9 o qualsiasi altro tipo di editing genetico
• Entro 12 settimane dal Giorno 1 e in qualsiasi momento durante lo studio:
- Uso del fattore di crescita umano o vamorolone
• Entro 6 mesi dal Giorno 1 e in qualsiasi momento durante lo studio:
- Qualsiasi farmaco sperimentale
- Qualsiasi trattamento concepito per aumentare l’espressione della distrofina (ad es. Translarna™, EXONDYS 51™, VILTEPSO™)
9. Aver ricevuto un vaccino con virus vivo entro le 4 settimane precedenti o un vaccino inattivo entro le 2 settimane precedenti alla visita del Giorno 1 o avere una vaccinazione in programma durante i primi 3 mesi successivi al Giorno 1.
10. Presentare valori di laboratorio anomali considerati clinicamente significativi, inclusi, a titolo non esaustivo:
• Gamma-glutamil transferasi > 2 x limite superiore della norma (ULN)
• Glutammato deidrogenasi > 15 U/l
• Bilirubina totale > ULN. NB: innalzamenti della bilirubina totale che si
conferma siano dovuti alla sindrome di Gilbert non sono motivo di esclusione.
• Conta dei globuli bianchi > 18.500 per µl
• Piastrine <= 150.000 per µl
11. Presentare ipersensibilità nota a SRP-9001 o ai suoi eccipienti.
12. Il soggetto o la famiglia non desidera divulgare al medico di medicina generale/medico di base e ad altri operatori sanitari la partecipazione del soggetto allo studio.
13. Stando al parere dello Sperimentatore, è probabile che il soggetto non osservi il protocollo dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in PUL (V2.0) total score |
| Variazione del punteggio PUL totale (V2.0) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Baseline to Week 72 (Part 1) |
| dal basale alla Settimana 72 (Parte 1) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change in PEF% predicted from Baseline to Week 72 (Part 1)
- Change in FVC% predicted from Baseline to Week 72 (Part 1)
- The quantity of micro-dystrophin protein expression at Week 12 (Part 1) as measured by western blot
- Change in PROMIS score per domain from Baseline to 72 weeks (Part 1)
For Cohort 2 only •Change in the NSAA score from Baseline to Week 72 (Part 1) and Week 52 (Part 2)
- Incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs)
- Incidence of adverse events of special interest (AESIs)
- Clinically significant changes in vital signs and physical examination findings
- Incidence of serious adverse events (SAEs)
- Clinically significant changes in safety laboratory assessments, electrocardiograms (ECGs), echocardiograms (ECHOs) |
- Variazione della percentuale di PEF prevista dal basale alla Settimana 72 (Parte 1)
- Variazione della percentuale di FVC prevista dal basale alla Settimana 72 (Parte 1)
- Quantità di proteina microdistrofina espressa alla Settimana 12 (Parte 1), misurata mediante immunoblot
- Variazione del punteggio PROMIS per dominio dal basale a 72 settimane (Parte 1)
Solo per la Coorte 2 - Variazione nel punteggio NSAA dal basale alla Settimana 72 (Parte 1) e alla Settimana 52 (Parte 2)
- Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento
- Incidenza di eventi avversi di speciale interesse
- Variazioni clinicamente significative nei risultati dei segni vitali e dell’esame obiettivo
- Incidenza di eventi avversi seri
- Variazioni clinicamente significative nelle valutazioni di laboratorio di sicurezza, negli elettrocardiogrammi (ECG) e negli ecocardiogrammi (ECO) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Change in PEF% predicted from Baseline to Week 72 (Part 1)
- Change in FVC% predicted from Baseline to Week 72 (Part 1)
- The quantity of micro-dystrophin protein expression at Week 12 (Part 1) as measured by western blot
- Change in PROMIS score per domain from Baseline to 72 weeks (Part 1)
For Cohort 2 only •Change in the NSAA score from Baseline to Week 72 (Part 1) and Week 52 (Part 2)
- Incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs)
- Incidence of adverse events of special interest (AESIs)
- Clinically significant changes in vital signs and physical examination findings
- Incidence of serious adverse events (SAEs)
- Clinically significant changes in safety laboratory assessments, electrocardiograms (ECGs), echocardiograms (ECHOs) |
-Variazione della percentuale di PEF prevista dal basale alla Settimana72(Parte1)
-Variazione della percentuale di FVC prevista dal basale alla Settimana72(Parte1)
-Quantità di proteina microdistrofina espressa alla Settimana12(Parte1), misurata mediante immunoblot
-Variazione del punteggio PROMIS per dominio dal basale a 72 settimane(Parte1)
Solo per la Coorte2:Variazione nel punteggio NSAA dal basale alla Settimana72(Parte1) e alla Settimana52(Parte2)
-Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento
-Incidenza di eventi avversi di speciale interesse
-Variazioni clinicamente significative nei risultati dei segni vitali e dell’esame obiettivo
- Incidenza di eventi avversi seri
- Variazioni clinicamente significative nelle valutazioni di laboratorio di sicurezza, negli ECG e negli ECO |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Israel |
| Japan |
| United States |
| France |
| Sweden |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Last Visit |
| Last Patient Last Visit |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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