| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/Refractory Myelofibrosis, Janus Kinase Inhibitor Intolerant Myelofibrosis, Janus Kinase Inhibitor Treatment Ineligible Myelofibrosis |
| mielofibrosi recidivante/refrattaria, mielofibrosi intollerante a inibitori della Janus chinasi, mielofibrosi non idonea al trattamento con inibitori della Janus chinasi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Myelofibrosis is an uncommon type of bone marrow cancer that disrupts the body's normal production of blood cells. |
| mielofibrosi è un tipo non comune di cancro al midollo osseo che altera la normale produzione di cellule del sangue del corpo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028537 |
| E.1.2 | Term | Myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A: To determine the recommended phase 2 dose and schedule of TL-895 in each cohort.
Part B: To determine the spleen volume reduction rate of Cohorts 1, 2 and 3 at Week 24 |
Parte A: determinare la dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) e lo schema di TL-895 in ciascuna coorte.
Parte B: determinare il tasso di riduzione del volume splenico delle Coorti 1, 2 e 3 alla Settimana 24 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A: To determine the spleen volume reduction rate of each arm of Cohorts 1, 2 and 3 at Week 24 Improvement in Total Symptom Score in each arm of Cohorts 1, 2 and 3 at Week 24
To evaluate the effect of TL-895 on BTK/BMX occupancy in peripheral blood mononuclear cells of subjects in Cohorts 1, 2 and 3
To characterize the pharmacokinetic profile of TL-895
Part B: Improvement in Total Symptom Score at Week 24
To determine the rate of conversion from red blood cell transfusion dependent to independent
To determine the rate of red blood cell transfusion independence at Week 24
To determine the duration of response
To determine the progression-free survival
To determine the overall survival
To evaluate safety and tolerability of TL-895
To evaluate the effect of TL-895 on BTK/BMX occupancy in peripheral blood mononuclear cells of subjects
To monitor the pharmacokinetics of TL 895 |
Parte A: determinare il tasso di riduzione del volume splenico da ciascun braccio delle coorti 1, 2 e 3 alla Sett 24
Miglioramento del punteggio totale dei sintomi (TSS) in ciascun braccio delle Coorti 1, 2 e 3 alla Sett 24
Valutare l’effetto di TL-895 sull’occupazione di BTK/BMX nelle cellule mononucleate del sangue periferico dei soggetti nelle Coorti 1, 2 e 3
Caratterizzare il profilo farmacocinetico (PK) di TL-895
Part B: Miglioramento del punteggio TSS alla Sett 24
Determinare il tasso di conversione da trasfusione eritrocitaria (RBC) dipendente a indipendente
Determinare il tasso di indipendenza da trasfusioni di RBC alla Sett 24
Determinare la durata della risposta (DOR)
Determinare la sopravvivenza senza progressione (PFS)
Determinare la sopravvivenza complessiva (OS)
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di TL-895
Valutare l’effetto di TL-895 sull’occupazione di BTK/BMX nelle cellule mononucleate del sangue periferico dei soggetti
Monitorare la PK di TL 895 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
The inclusion criteria mentioned below are applicable to all cohorts unless otherwise specified.
1. Adults >=18 years of age
2. Confirmed diagnosis of PMF, post-PV MF, or post-ET MF, as assessed by treating physician according to the World Health Organization (WHO) criteria
3. High-risk, intermediate-2 risk, or intermediate-1 risk, defined by Dynamic International Prognostic System (DIPSS)
4. Cohort 1 (relapsed/refractory MF) - Must have relapsed or refractory MF following JAKi treatment.
Relapsed MF is defined as 1 of the following:
a. Spleen volume increase by >=25% by radiographic imaging from nadir
b. A >=100% increase in palpable distance below the left lower coastal margin (LLCM), for baseline splenomegaly of 5 to 10 cm
c. A >=50% increase in palpable distance below the LLCM, for baseline splenomegaly of >10 cm
d. Regrowth after achieving complete response
Refractory MF is defined as 1 of the following after receiving >=12 weeks of JAKi treatment:
e. <10% spleen volume reduction by radiographic imaging
f. <30% decrease from baseline in spleen size by palpation
5. Cohort 2 (JAKi intolerant MF) - Must have received JAKi treatment for at least 28 days complicated by one of the following criteria while receiving treatment:
a. RBC transfusion requirement (>=2 units per month for 2 months)
b. Grade = 3 thrombocytopenia, anemia, hematoma, and/or hemorrhage
6. Cohort 3 (JAKi treatment ineligible MF) - Must be ineligible for JAKi treatment defined by a platelet count of <=50 x 109/L
7. Palpable spleen measuring >=5 cm below the LLCM or spleen volume of >=450 cm3 by MRI or CT scan assessment
8. MF symptoms as defined by having at least 2 symptoms with a score of at least 1 each on the MFSAF v4.0
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of <=2
10. Adequate hematological function independent of growth factor support for at least 7 days with the exception of pegylated granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) and darbepoetin which require at least
21 days, defined as:
a. Absolute neutrophil count (ANC) >=1.0 × 109/L
b. Platelet count >=50 × 109/L for Cohorts 1 and 2, and >=25 × 109/L for Cohort 3
11. Adequate hepatic function defined by:
a. Total bilirubin level within normal limits (WNL); if total bilirubin is >upper limit of normal (ULN) then subjects are eligible if the direct bilirubin is <=2.0 x ULN
b. Aspartate aminotransferase (AST) <=2.5 × ULN, and alanine aminotransferase (ALT) <=2.5 × ULN.
12. Adequate renal function defined by an estimated creatinine clearance >= 30 mL/min according Cockcroft Gault
13. Female subjects of childbearing potential and their male partners, or male subjects who have female partners of childbearing potential, must both use an effective contraception method during the study and
continue to use contraception for 60 days after the last dose of study drug. Effective birth control for males is the use of condoms. Effective birth control for females includes (a) combined, estrogen- and
progestogen-containing hormonal contraception (oral, intravaginal, transdermal); (b) intrauterine device combined with a barrier method; (c) intrauterine hormone-releasing system combined with a barrier
method; (d) bilateral tubal occlusion/ligation; (e) vasectomized partner; (f) sexual abstinence when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation,
symptothermal, post-ovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception. |
I criteri di inclusione indicati di seguito sono applicabili a tutte le coorti, salvo diversamente specificato.
1. Adulti di età >=18 anni
2. Diagnosi confermata di mielofibrosi primaria (MFP), MF post-policitemia vera (PV) o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale (ET), come valutato dal medico curante secondo i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
3. Alto rischio, rischio intermedio-2 o rischio intermedio-1, definito mediante il Sistema prognostico internazionale dinamico (DIPSS)
4. Coorte 1 (MF recidivante/refrattaria) - Il soggetto deve presentare MF recidivante o refrattaria dopo trattamento con JAKi
La MF recidivante è definita come 1 dei seguenti casi:
a. Aumento del volume della milza >=25% rispetto al nadir rilevato mediante esame radiologico di diagnostica per immagini
b. Aumento >=100% della distanza palpabile al di sotto del margine costale inferiore sinistro (LLCM), per splenomegalia basale da 5 a 10 cm
c. Aumento >=50% della distanza palpabile al di sotto del LLCM, per splenomegalia basale di >10 cm
d. Ricrescita dopo il raggiungimento di una risposta completa
La MF refrattaria è definita come 1 dei seguenti casi dopo aver ricevuto >=12 settimane di trattamento con JAKi:
e. Riduzione del volume della milza <10% rilevata mediante esame radiologico di diagnostica per immagini
f. Riduzione della dimensione della milza di <30% rispetto al valore basale rilevata mediante palpazione
5. Coorte 2 (MF intollerante al trattamento con JAKi) - Il soggetto deve aver ricevuto il trattamento con JAKi per almeno 28 giorni, complicato da uno dei seguenti criteri durante il trattamento:
a. Fabbisogno trasfusionale di RBC (>=2 unità/mese per 2 mesi)
b. Trombocitopenia di grado =3, anemia, ematoma e/o emorragia
6. Coorte 3 (MF non idonea al trattamento con JAKi) - Il soggetto non deve essere idoneo al trattamento con JAKi definito da una conta piastrinica <=50 x 109/l
7. Area palpabile della milza che misura >=5 cm al di sotto del LLCM o volume della milza >=450 cm3 mediante esame RMI o TAC
8. Sintomi di MF come definito in base alla presenza di almeno 2 sintomi con un punteggio di almeno 1 ciascuno sul modulo MFSAF v4.0
9. Scala di valutazione del Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) <=2
10. Adeguata funzione ematologica indipendente dal supporto con fattori di crescita per almeno 7 giorni, ad eccezione del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) pegilato e della darbepoetina che richiedono almeno 21 giorni, definita come:
a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1,0 x 109/l
b. Conta piastrinica >=50 × 109/l per le Coorti 1 e 2, e >=25 × 109/l per la Coorte 3
11. Adeguata funzione epatica definita come:
a. Bilirubina totale entro i limiti normali (WNL); se la bilirubina totale è >limite superiore dell’intervallo normale (ULN), i soggetti sono idonei se la bilirubina diretta è <=2,0 x ULN
b. Aspartato aminotransferasi (AST) <=2,5 × ULN e alanina aminotransferasi (ALT) <=2,5 × ULN
12. Adeguata funzione renale definita da una clearance della creatinina stimata >=30 ml/min secondo l’equazione di Cockcroft Gault
13. I soggetti di sesso femminile in età fertile e i rispettivi partner di sesso maschile o i soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare entrambi un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e continuare a usarlo per 60 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio.
Per ulteriori dettagli si prega di fare riferimento alla Sinossi del protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with any BTK, BMX, BCR-ABL, phosphoinositide 3-kinase (PI3K), mammalian target of rapamycin (mTOR), bromodomain and extraterminal domain (BET) or spleen tyrosine kinase (Syk)
inhibitors
2. Cohorts 1 and 2 - Prior treatment with JAKi within 21 days of the Screening MRI/CT scan.
3. Prior splenectomy or splenic irradiation within 24 weeks prior to first dose of study treatment
4. Prior therapy with:
a. Anticancer treatment with chemotherapy, immunomodulating therapy, biologic therapy, radiation therapy, or with any other anticancer therapy within 28 days prior to first dose of study treatment (except for JAKi
[see exclusion #2]). Hydroxyurea may be taken within 1 day of the first dose of study treatment.
b. Any investigational agent within 28 days or 5 half-lives, whichever is longer, prior to first dose of study treatment. Participation in observational study is permitted.
c. Allogeneic stem cell transplant within the last 6 months, or active graft versus host disease following allogeneic transplant, or autologous stem cell transplant within 3 months prior to first dose of study
treatment
5. Subjects with a history of bleeding diathesis or major hemorrhage (unrelated to trauma) within 6 months prior to first dose of study treatment.
6. Received major surgical intervention within 28 days prior to first dose of study treatment, or history of major organ transplant
7. Having history of difficulty swallowing, gastric or small bowel surgery with history of malabsorption or other chronic gastrointestinal disease or conditions that may hamper compliance and/or absorption of the
study treatment
8. Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to clinically significant cardiac disease (New York Heart Association Class III or IV); symptomatic congestive heart failure; unstable angina pectoris; unstable
ventricular arrhythmia; or psychiatric illness/ social situations that would limit compliance with study requirements
9. Grade 2 or higher QTc prolongation (> 480 milliseconds per National Cancer Institute Common Terminology of Adverse Events [v 5.0])
10. Subjects with uncontrolled bacterial, fungal, parasitic, or viral infection. Subjects with acute bacterial infections requiring antibiotic use should not enroll until the infection is stable in the judgement of the
treating physician; these subjects may be on antibiotics at time of screening.
11. Subjects with active hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV)
12. Subjects with known history of human immunodeficiency virus (HIV)
13. Other malignancy within the last 3 years, other than curatively treated basal cell or squamous cell skin cancer, carcinoma in situ of the cervix, organ-confined or treated nonmetastatic prostate cancer with normal prostate-specific antigen, in situ breast carcinoma after complete surgical resection, or superficial transitional cell bladder carcinoma
14. Requires treatment with proton-pump inhibitors (e.g., omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabeprazole, or pantoprazole). Subjects receiving proton-pump inhibitors who switch to
H2-receptor antagonists or antacids are eligible for enrollment in this study.
15. Women who are pregnant or breastfeeding.
Please refer to Synopsis of Protocol for full list of criteria |
1. Precedente trattamento con qualsiasi BTK, BMX, BCR-ABL, fosfoinositide 3-chinasi (PI3K), target della rapamicina nei mammiferi (mTOR), inibitori del bromodominio e del dominio extraterminale (BET) o inibitori della tirosin-chinasi splenica (Syk)
2. Coorti 1 e 2 - Precedente trattamento con JAKi entro 21 giorni dalla scansione RMI/TAC di screening.
3. Precedente splenectomia o irradiazione splenica nelle 24 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio
4. Precedente terapia con:
a. Trattamento antitumorale con chemioterapia, terapia immunomodulante, terapia biologica, radioterapia o con qualsiasi altra terapia antitumorale nei 28 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio (ad eccezione di JAKi [vedere Criterio di esclusione n. 2]). L’idrossiurea può essere assunta entro 1 giorno dalla prima dose del trattamento in studio
b. Qualsiasi agente sperimentale nei 28 giorni o nelle 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, precedenti la prima dose del trattamento in studio. È consentita la partecipazione a uno studio osservazionale
c. Trapianto allogenico di cellule staminali negli ultimi 6 mesi o malattia del trapianto contro l’ospite a seguito di trapianto allogenico o trapianto autologo di cellule staminali nei 3 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio
5. Soggetti con anamnesi di diatesi emorragica o emorragia maggiore (non correlata a traumi) nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio
6. Intervento di chirurgia maggiore ricevuto nei 28 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio o anamnesi di trapianto di organo maggiore
7. Anamnesi di difficoltà nella deglutizione, chirurgia gastrica o dell’intestino tenue con anamnesi di malassorbimento o altra malattia gastrointestinale cronica o condizioni che potrebbero compromettere la compliance e/o l’assorbimento del trattamento in studio
8. Malattia intercorrente non controllata, tra cui, seppure non limitatamente, cardiopatia clinicamente significativa (Classe III o IV della New York Heart Association); insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia ventricolare instabile o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la compliance ai requisiti dello studio
9. Prolungamento dell’intervallo QTc di grado 2 o superiore (>480 millisecondi secondo i Criteri di terminologia comuni degli eventi avversi [v 5.0] del National Cancer Institute)
10. Soggetti con infezione batterica, fungina, parassitaria o virale non controllata. I soggetti con infezioni batteriche acute che richiedono l’utilizzo di antibiotici non devono arruolarsi fino a quando l’infezione non sia stabile a giudizio del medico curante; tali soggetti potrebbero essere trattati con antibiotici al momento dello screening
11. Soggetti con infezione attiva da virus dell’epatite B (HBV) o virus dell’epatite C (HCV)
12. Soggetti con anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV)
13. Altre neoplasie negli ultimi 3 anni, diverse dal carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare trattato in modo curativo, carcinoma in situ della cervice, carcinoma prostatico non metastatico confinato agli organi o trattato con antigene prostatico specifico nella norma, carcinoma mammario in situ dopo resezione chirurgica completa o carcinoma vescicale superficiale a cellule transizionali
14. Necessità di trattamento con inibitori della pompa protonica (per es. omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo). I soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei all’arruolamento in questo studio.
15. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o che stanno allattando al seno.
Si prega di fare riferimento alla Sinossi del protocollo per lista comprensiva dei criteri |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A: The safety review committee (SRC) will determine the RP2D and schedule for Cohorts 1, 2 and 3 based on safety and tolerability data obtained from each arm of that cohort
Part B: The proportion of subjects achieving =35% spleen volume reduction at Week 24 by MRI or CT scan (central review) |
Parte A: Il comitato di revisione della sicurezza (SRC) determinerà la RP2D e il programma per le Coorti 1, 2 e 3 in base ai dati di sicurezza e tollerabilità ottenuti da ciascun braccio di quella coorte
Parte B: la percentuale di soggetti che raggiungono una riduzione =35% del volume splenico alla Settimana 24 mediante risonanza magnetica per immagini (RMI) o tomografia computerizzata (TAC) (revisione centrale) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A: End of Cohort
Part B: Week 24 |
Parte A: Fine della coorte
Parte B: settimana 24 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A: The proportion of subjects achieving =35% spleen volume reduction at Week 24 by magnetic resonance imaging or computed tomography scan (central review)
The proportion of subjects achieving =50% reduction in Total Symptom Score at Week 24 by Myelofibrosis Symptom Assessment Form
BTK/BMX occupancy in peripheral blood mononuclear cells
TL-895 pharmacokinetic parameters (including but not limited to, predose concentration, Observed concentration 2 hours post dose, Cmax, Tmax, AUC)
Part B:
The proportion of subjects achieving =50% reduction in Total Symptom Score at Week 24 by Myelofibrosis Symptom Assessment Form
The proportion of RBC dependent subjects achieving red blood cell transfusion independence at Week 24
The proportion of subjects with red blood cell transfusion independence at Week 24
Time from initial response to progression
Time from the first dose to progression or death from any cause
Time from the first dose to death from any cause
Analyses of the safety and tolerability endpoints will include the following measurements or assessments
- Incidence, nature, the severity of treatment-emergent adverse events and deaths, including the cause of death, from Screening up to the End of Treatment visit. Clinical laboratory measurements, electrocardiogram measures, vital signs, Eastern Cooperative Oncology Group performance status from Screening up to the End of Treatment visit.
BTK/BMX occupancy in peripheral blood mononuclear cells
TL-895 pharmacokinetics will be monitored with sparse samples collected on Cycle 1 Day 1 and Cycle 2 Day 1 at pre-dose and 2 hours
post-dose |
Parte A: Percentuale di soggetti che raggiungono una riduzione =35% del volume splenico alla Settimana 24 mediante risonanza magnetica per immagini (RMI) o tomografia computerizzata (TAC) (revisione centrale)
La percentuale di soggetti che ottengono una riduzione =50% del punteggio totale dei sintomi alla Settimana 24 in base al Modulo di valutazione dei sintomi di mielofibrosi
Occupazione di BTK/BMX nelle cellule mononucleate del sangue periferico
Parametri farmacocinetica di TL-895 (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, Concentrazione pre-dose, Concentrazione osservata 2 ore post-dose, Cmax, Tmax, AUC)
Parte B:
Percentuale di soggetti che ottengono una riduzione =50% del punteggio totale dei sintomi alla Settimana 24 in base al modulo di valutazione dei sintomi di mielofibrosi
Percentuale di soggetti RBC-dipendenti che raggiungono l’indipendenza da trasfusioni di globuli rossi alla Settimana 24
Percentuale di soggetti con indipendenza da trasfusioni di globuli rossi alla Settimana 24
Tempo trascorso dalla risposta iniziale alla progressione
Tempo trascorso dalla prima dose alla progressione o al decesso per qualsiasi causa
Tempo trascorso dalla prima dose al decesso per qualsiasi causa
Le analisi degli endpoint di sicurezza e tollerabilità includeranno le seguenti misurazioni o valutazioni:
• Incidenza, natura, gravità di eventi avversi emergenti dal trattamento e decessi, compresa la causa del decesso, dallo screening fino alla visita di fine trattamento
• Misurazioni cliniche di laboratorio, misure elettrocardiografiche, segni vitali, scala di valutazione del Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) dallo screening fino alla visita di fine trattamento
Occupazione di BTK/BMX nelle cellule mononucleate del sangue periferico
La farmacocinetica di TL-895 sarà monitorata con campioni sparsi raccolti il Giorno 1 del Ciclo 1 e il Giorno 1 del Ciclo 2 prima della somministrazione della dose e 2 ore post-dose |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 24 or End of Treatment visit |
| settimana 24 o visita di fine trattamento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Korea, Republic of |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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