| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| KCNQ2 Developmental and Epileptic Encephalopathy |
| Encefalopatía epiléptica y del desarrollo asociada al gen KCNQ2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| KCNQ2 Developmental and Epileptic Encephalopathy |
| Encefalopatía epiléptica y del desarrollo asociada al gen KCNQ2 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077380 |
| E.1.2 | Term | Epileptic encephalopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of XEN496 as adjunctive therapy in reducing seizure frequency compared to placebo in pediatric subjects with KCNQ2-DEE |
| Evaluar la eficacia de XEN496 como tratamiento complementario para reducir la frecuencia de las crisis epilépticas en comparación con un placebo en pacientes pediátricos con EED-KCNQ2. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the proportion of pediatric subjects with KCNQ2-DEE who achieve a ≥50% reduction from baseline in seizure frequency when taking XEN496, compared with placebo.
• To evaluate Caregiver Global Impression of Change (CaGI-C) and Caregiver Global Impression of Severity (CaGI-S) scores in pediatric subjects with KCNQ2-DEE taking XEN496, compared with placebo. |
• Evaluar la proporción de pacientes pediátricos con EED-KCNQ2 que alcanzan una reducción ≥50 % desde el inicio en la frecuencia de las crisis epilépticas al tomar XEN496, en comparación con un placebo.
• Evaluar las puntuaciones de la impresión global del cuidador sobre el cambio (CaGI-C) y la impresión global del cuidador sobre la gravedad (CaGI-S) en pacientes pediátricos con EED-KCNQ2 que tomen XEN496, en comparación con un placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Parent(s) or guardian(s) fully comprehends the nature and risks of the study and is able and willing to give informed consent in writing, prior to the subject entering the study, in accordance with local legal requirements.
2. Male or female subjects aged from 1 month (44 weeks postmenstrual age) to less than 6 years, with a body weight of ≥3.0 kg, at screening (Visit 1).
3. Documented evidence of a genetic test result from an appropriately accredited laboratory, consistent with a diagnosis of KCNQ2-DEE (pathogenic, likely pathogenic, variant of unknown significance, or inconclusive but unlikely to support an alternate diagnosis).
4. Seizure onset within 2 weeks after birth and EEG and documented clinical history consistent with KCNQ2-DEE.
5. Magnetic resonance imaging has been performed and is without evidence of structural abnormalities, including but not limited to, hypoxia, hypoxia-ischemia, ischemia (arterial or venous), stroke, sinovenous thrombosis, intracranial hemorrhage, or focal or global brain malformation.
6. A sufficient number of focal tonic or other countable motor seizures in the month (28 days) prior to screening, documented by caregiver report or investigator medical notes.
7. Subjects can be taking 1 and no more than the maximum required number concomitant ASMs. All doses must be stable for the required duration prior to screening and expected to be maintained throughout the duration of the study (until the end of the treatment period).
8. VNS is allowed and will not be counted as a concomitant ASM. The VNS device must be implanted for at least 6 months before before screening, and the device settings must be stable for the required duration prior to screening and throughout the duration of the study. Use of the VNS device magnet is allowed.
9. Ketogenic diet is allowed and will not be counted as a concomitant ASM. The subject must be on a stable dietary regimen that produces ketosis for the required period of time prior to screening, and expected to be maintained throughout the study.
10. In the opinion of the investigator, the caregiver is able and willing to maintain an accurate and complete daily diary to monitor seizures, diaper count (when required) and administration of study drug and concomitant medications. |
•Los padres o tutores comprenden completamente la naturaleza y los riesgos del estudio y pueden y están dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito, antes de que el sujeto entre en el estudio, de acuerdo con los requisitos legales locales.
* Pacientes de ambos sexos de entre 1 mes (44 semanas de edad posmenstrual) y menos de 6 años de edad con un peso corporal ≥3,0 kg en la selección (visita 1).
• Pruebas documentadas de resultados de un análisis genético de un laboratorio debidamente acreditado que coincidan con un diagnóstico de EED-KCNQ2 (patógeno, probablemente patógeno, variante de significancia desconocida o no concluyente pero con pocas probabilidades de respaldar un diagnóstico diferente).
• Inicio de las crisis epilépticas en las 2 semanas posteriores al nacimiento y EEG e historia clínica documentada que concuerde con EED-KCNQ2.
• Resonancia magnética realizada que no muestre pruebas de anomalías estructurales, incluidas, entre otras, hipoxia, hipoxia-isquemia, isquemia (arterial o venosa), accidente cerebrovascular, trombosis de los senos venosos, hemorragia intracraneal o malformación cerebral focal o general.
• Debe haber habido ≥4 crisis motoras tónicas focales u otras crisis contables en el mes (28 días) anterior a la selección, lo que estará documentado por un informe del cuidador o las notas médicas del investigador.
• Los pacientes pueden estar tomando de 1 a un máximo de 4 medicamentos antiepilépticos concomitantes. Todas las dosis deben haber sido estables durante al menos 1 semana antes de la selección y debe preverse que se mantengan durante todo el estudio (hasta el final del periodo de tratamiento).
• Se admite la estimulación del nervio vago (ENV), que no contará como antiepiléptico concomitante. El dispositivo de ENV deberá haberse implantado durante al menos 6 meses antes de la selección y sus ajustes deben haber sido estables durante al menos 6 semanas antes de la selección y durante todo el estudio. Se admite el uso de un dispositivo de ENV con imán.
• Se admite la dieta cetogénica, que no contará como antiepiléptico concomitante. El paciente debe haber llevado una dieta estable que produzca cetosis durante al menos 6 semanas antes de la selección y debe preverse que se mantendrá durante todo el estudio.
* En opinión del investigador, el cuidador puede y está dispuesto a mantener un diario exacto y completo para controlar las convulsiones, el recuento de pañales (cuando sea necesario) y la administración del fármaco del estudio y los medicamentos concomitantes. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of a pathogenic or likely pathogenic variant in an additional gene associated with other epilepsy syndromes.
2. Presence of a known gain-of-function variant in the KCNQ2 gene, or clinical characteristics consistent with previously reported pathogenic gain-of-function variants in the KCNQ2 gene, such as subjects with infantile spasms without a history of neonatal-onset seizures.
3. Seizures secondary to infection, neoplasia, demyelinating disease, degenerative neurological disease, or CNS disease deemed progressive, metabolic illness, or progressive degenerative disease.
4. Confirmed diagnosis of infantile spasms within the past month prior to screening.
5. History or presence of any significant medical or surgical condition or uncontrolled medical illness at screening including, but not limited to, cardiovascular, gastrointestinal, hematologic, hepatic, ocular, pulmonary, renal, or urogenital systems, or other conditions that would not justify the subject’s participation in the study, as determined by the investigator’s risk benefit assessment.
6. QT interval corrected for heart rate by Fridericia’s formula (QTcF) of >440 msec. In addition, subjects with a history of arrhythmia, prolonged QT, heart disease or subjects taking medications known to increase the QT interval.
7. History of hyperbilirubinemia, which lasts longer than 1 week will require exclusion of hepatic disease before entering the study.
8. History of bilirubin-induced neurological dysfunction.
9. Current disturbance of micturition or known urinary obstructions or history of bladder or urinary dysfunction including abnormal post-void residual bladder ultrasound, vesicoureteral reflux, urinary retention, or required urinary catheterization in the preceding 6 months.
10. Subjects who are known to have a terminal illness.
11. Any clinically significant laboratory abnormalities or clinically significant abnormalities on pre-study physical examination, vital signs, or ECG that in the judgment of the investigator indicates a medical problem that would preclude study participation.
12. Subjects who are planned to begin to follow a ketogenic or other specialized dietary therapy during the study.
13. Caregiver history of chronic noncompliance with their child’s prescribed drug regimens that has not been corrected.
14. Exposure to any other investigational drug or device within 5 half-lives or 30 days prior to screening (Visit 1), whichever is longer or plans to participate in another drug or device trial at any time during the study.
15. Concurrent enrollment in any other type of medical research judged by the investigator not to be scientifically or medically compatible with this study.
16. Subjects using felbamate who have presented with clinically significant abnormalities and/or hepatic dysfunction during felbamate treatment, and subjects who have taken felbamate for less than 6 months prior to screening
17. Subjects who are currently taking adrenocorticotropic hormone.
18. Subjects who did not tolerate ezogabine when taken previously. |
• Presencia de variante patógena o probablemente patógena en un gen adicional asociado a otros síndromes de epilepsia.
• Presencia de una variante conocida del gen KCNQ2 con ganancia de función o características clínicas que concuerden con variantes patógenas con ganancia de función previamente notificadas del gen KCNQ2, como pacientes con espasmos infantiles sin antecedentes de crisis epilépticas de inicio neonatal.
• Crisis epilépticas causadas por infección, neoplasia, enfermedad desmielinizante, enfermedad neurológica degenerativa o enfermedad del sistema nervioso central considerada progresiva, enfermedad metabólica o enfermedad degenerativa progresiva.
• Diagnóstico confirmado de espasmos infantiles en el último mes anterior a la selección.
• Antecedentes o presencia de algún problema médico o quirúrgico significativo o enfermedad no controlada en la selección, incluidos, entre otros, problemas cardiovasculares, gastrointestinales, hematológicos, hepáticos, oculares, pulmonares, renales o urogenitales u otras afecciones que no justifiquen la participación del paciente en el estudio, según la evaluación de riesgo-beneficio del investigador.
• Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) de >440 ms. Además, pacientes con antecedentes de arritmia, QT prolongado, cardiopatía o que tomen medicamentos conocidos por aumentar el intervalo QT.
• Los antecedentes de hiperbilirrubinemia que haya durado más de 1 semana requerirán la exclusión de hepatopatía antes de entrar en el estudio.
• Antecedentes de disfunción neurológica provocada por la bilirrubina.
• Alteración actual de la micción u obstrucciones urinarias conocidas o antecedentes de disfunción de la vejiga o urinaria, incluidos ecografía anómala de vejiga con orina residual, reflujo vesicoureteral, retención urinaria o necesidad de una sonda urinaria en los 6 meses anteriores.
* Sujetos que se sabe que tienen una enfermedad terminal.
* Cualquier anomalía de laboratorio clínicamente significativa o anomalía clínicamente significativa en el examen físico, los signos vitales o el ECG previos al estudio que, a juicio del investigador, indique un problema médico que impediría la participación en el estudio.
• Pacientes que piensen empezar una dieta cetogénica u otra dieta especializada durante el estudio.
* Historial del cuidador de incumplimiento crónico de los regímenes de medicamentos recetados de su hijo que no se haya corregido.
* Exposición a cualquier otro medicamento o dispositivo en investigación dentro de las 5 semividas o 30 días antes de la selección (Visita 1), lo que sea más largo o si planea participar en otro ensayo de medicamento o dispositivo en cualquier momento durante el estudio.
*Inscripción simultánea en cualquier otro tipo de investigación médica que el investigador considere que no es científica o médicamente compatible con este estudio.
• Pacientes que usen felbamato y hayan presentado anomalías clínicamente significativas o insuficiencia hepática durante el tratamiento con felbamato y pacientes que hayan tomado felbamato durante menos de 6 meses antes de la selección.
• Pacientes que estén tomando hormona adrenocorticotrófica.
* Sujetos que no toleraron la ezogabina cuando la tomaron previamente. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Percent change from baseline in monthly (28 day) countable motor seizure frequency during the blinded treatment period, as recorded by caregivers in a daily seizure diary. |
| • Cambio porcentual desde el periodo inicial en la frecuencia mensual (28 días) de las crisis motoras contables durante el periodo de tratamiento con enmascaramiento, registrado por los cuidadores en un diario de crisis epilépticas diarias. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The baseline average frequency (per 28 days) will use seizures counted during the baseline period, consist of all evaluable data up to 6 weeks prior to the date of 1st study drug date. The double-blind treatment period will start from the 1st study drug date through Visit 22 (end of treatment study visit), or double-blind treatment termination date, whichever is earlier. Also, seizure data collected after the change in background antiseizure medication (ASM) will be excluded as well. |
| La frecuencia promedio de referencia (por 28 días) utilizará las convulsiones contadas durante el período de referencia, que consta de todos los datos evaluables hasta 6 semanas antes de la fecha de la primera fecha del fármaco del estudio. El período de tratamiento doble ciego comenzará desde la primera fecha del medicamento del estudio hasta la Visita 22 (visita del estudio de finalización del tratamiento) o la fecha de finalización del tratamiento doble ciego, lo que ocurra primero. Además, también se excluirán los datos de convulsiones recopilados después del cambio en la medicación anticonvulsiva de base (ASM). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Proportion of subjects with ≥50% reduction in monthly (28 day) seizure frequency from baseline.
• Caregiver Global Impression of Changescores (CaGI-C) for the subject’s overall condition and for seizures.
• Change from baseline in Caregiver Global Impression of Severity (CaGI-S) for the subject’s overall condition and for seizures. |
• Proporción de pacientes con una reducción ≥50 % en la frecuencia mensual (28 días) de las crisis epilépticas desde el periodo inicial.
• Puntuaciones de la CaGI-C del estado general y las crisis epilépticas del paciente.
• Cambio desde el periodo inicial en la CaGI-S del estado general y las crisis epilépticas del paciente. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• The key secondary efficacy endpoint is the proportion of subjects with ≥50% reduction in seizure frequency from baseline, derived based on the primary endpoint of percent change from baseline in monthly seizure frequency. The analysis will also be performed based on data in maintenance period only.
• The CaGI-C will be summarized at each of the post-baseline visit.
• The CaGI-S for overall condition and seizure severity will be summarized by treatment group at baseline and each of the post-baseline visit, by assessing the number and percent of patients who changed from baseline to each of the post-baseline categories. |
| • El criterio de valoración secundario clave de la eficacia es la proporción de pacientes con una reducción ≥50% en la frecuencia de las convulsiones desde el inicio, derivada en base al criterio de valoración principal del cambio porcentual desde el inicio en la frecuencia de las crisis mensuales. El análisis también se realizará en función de los datos del período de mantenimiento únicamente• El CaGI-C se resumirá en cada una de las visitas posteriores a la visita basal• El CaGI-S para el estado general y la gravedad de las convulsiones se resumirá por grupo de tratamiento al inicio del estudio y cada una de las visitas posteriores al inicio, mediante la evaluación del número y el porcentaje de pacientes que cambiaron desde el inicio a cada una de las categorías posteriores al inicio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability |
| Tolerabilidad |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the study is defined as completion of the last visit for the last subject in this study. |
| El final del estudio se define como la finalización de la última visita del último sujeto de este estudio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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