| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| KCNQ2 Developmental and Epileptic Encephalopathy |
| Encéphalopathie épileptique et troubles du développement liés à KCNQ2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| KCNQ2 Developmental and Epileptic Encephalopathy |
| Encéphalopathie épileptique et troubles du développement liés à KCNQ2 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077380 |
| E.1.2 | Term | Epileptic encephalopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of XEN496 as adjunctive therapy in reducing seizure frequency compared to placebo in pediatric subjects with KCNQ2-DEE |
| Évaluer l’efficacité de XEN496 en traitement adjuvant dans la réduction de la fréquence des convulsions, par rapport au placebo, chez des patients pédiatriques atteints d’EED-KCNQ2. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the proportion of pediatric subjects with KCNQ2-DEE who achieve a ≥50% reduction from baseline in seizure frequency when taking XEN496, compared with placebo.
• To evaluate Caregiver Global Impression of Change (CaGI-C) and Caregiver Global Impression of Severity (CaGI-S) scores in pediatric subjects with KCNQ2-DEE taking XEN496, compared with placebo. |
• Évaluer la proportion de patients pédiatriques atteints d’EED-KCNQ2 qui obtiennent une réduction de la fréquence des convulsions ≥ 50 % depuis l’inclusion lorsqu’ils prennent XEN496, par rapport au placebo.
• Évaluer les scores à l’échelle CaGI-C (Caregiver Global Impression of Change, impression globale de changement de l’aidant) et à l’échelle CaGI-S (Caregiver Global Impression of Severity, impression globale de sévérité de l’aidant) chez des patients pédiatriques atteints d’EED-KCNQ2 prenant XEN496, versus placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Parent(s) or guardian(s) fully comprehends the nature and risks of the study and is able and willing to give informed consent in writing, prior to the subject entering the study, in accordance with local legal requirements.
2. Male or female subjects aged from 1 month (44 weeks postmenstrual age) to less than 6 years, with a body weight of ≥3.0 kg, at screening (Visit 1).
3. Documented evidence of a genetic test result from an appropriately accredited laboratory, consistent with a diagnosis of KCNQ2-DEE (pathogenic, likely pathogenic, variant of unknown significance, or inconclusive but unlikely to support an alternate diagnosis).
4. Seizure onset within 2 weeks after birth and EEG and documented clinical history consistent with KCNQ2-DEE.
5. Magnetic resonance imaging has been performed and is without evidence of structural abnormalities, including but not limited to, hypoxia, hypoxia-ischemia, ischemia (arterial or venous), stroke, sinovenous thrombosis, intracranial hemorrhage, or focal or global brain malformation.
6. A sufficient number of focal tonic or other countable motor seizures in the month (28 days) prior to screening, documented by caregiver report or investigator medical notes.
7. Subjects can be taking 1 and no more than the maximum required number concomitant ASMs. All doses must be stable for the required duration prior to screening and expected to be maintained throughout the duration of the study (until the end of the treatment period).
8. VNS is allowed and will not be counted as a concomitant ASM. The VNS device must be implanted for at least 6 months before before screening, and the device settings must be stable for the required duration prior to screening and throughout the duration of the study. Use of the VNS device magnet is allowed.
9. Ketogenic diet is allowed and will not be counted as a concomitant ASM. The subject must be on a stable dietary regimen that produces ketosis for the required period of time prior to screening, and expected to be maintained throughout the study.
10. In the opinion of the investigator, the caregiver is able and willing to maintain an accurate and complete daily diary to monitor seizures, diaper count (when required) and administration of study drug and concomitant medications. |
1. Le ou les parents ou tuteurs comprennent pleinement la nature et les risques de l’étude et sont aptes et disposés à fournir un consentement éclairé par écrit, avant l’entrée du patient dans l’étude, conformément aux exigences légales locales.
2. Patients de sexe masculin ou féminin âgés d’un mois (44 semaines d’âge post-menstruel) à moins de 6 ans, dont le poids corporel est ≥ 3,0 kg à la sélection (visite 1).
3. Résultat d’analyse génétique documenté provenant d’un laboratoire dûment accrédité, compatible avec un diagnostic d’EED-KCNQ2 (variant pathogène, probablement pathogène, de signification inconnue, ou peu concluant, mais peu susceptible d’étayer un diagnostic alternatif).
4. Survenue de convulsions dans les 2 semaines suivant la naissance et EEG et antécédents cliniques documentés compatibles avec une EED-KCNQ2.
5. Résultat d’examen d’imagerie par résonnance magnétique ne montrant aucune anomalie structurelle, incluant sans s’y limiter hypoxie, hypoxie-ischémie, ischémie (artérielle ou veineuse), AVC, thrombose des sinus veineux, hémorragie intracrânienne, ou malformation cérébrale globale ou focale.
6. Survenue de ≥ 4 crises focales toniques ou autres crises motrices dénombrables au cours du mois (28 jours) précédant la sélection, documentées par un rapport de l’aidant ou les notes médicales de l’investigateur.
7. Les patients peuvent prendre entre 1 et 4 médicaments anticonvulsivants concomitants. Toutes les doses doivent être stables depuis au moins 1 semaine au moment de la sélection et doivent pouvoir être maintenues pendant toute la durée de l’étude (jusqu’à la fin de la période de traitement).
8. La stimulation neuro-vagale (SNV) est autorisée et n’est pas considérée comme un traitement anticonvulsivant concomitant. Le dispositif de SNV doit être implanté depuis au moins 6 mois au moment de la sélection et les paramètres du dispositif doivent être stables depuis au moins 6 semaines au moment de la sélection et le rester pendant toute la durée de l’étude. L’utilisation de l’aimant du dispositif de SNV est autorisée.
9. Le régime cétogène est autorisé et n’est pas considéré comme un traitement anticonvulsivant concomitant. Le patient doit suivre un régime alimentaire stable qui induit une cétose depuis au moins 6 semaines au moment de la sélection ; ce régime doit pouvoir être maintenu pendant toute la durée de l’étude.
10. De l’avis de l’investigateur, l’aidant est apte et disposé à tenir un journal quotidien complet et exact pour surveiller les convulsions, le décompte des couches (le cas échéant) et l’administration du médicament de l’étude et des traitements concomitants.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of a pathogenic or likely pathogenic variant in an additional gene associated with other epilepsy syndromes.
2. Presence of a known gain-of-function variant in the KCNQ2 gene, or clinical characteristics consistent with previously reported pathogenic gain-of-function variants in the KCNQ2 gene, such as subjects with infantile spasms without a history of neonatal-onset seizures.
3. Seizures secondary to infection, neoplasia, demyelinating disease, degenerative neurological disease, or CNS disease deemed progressive, metabolic illness, or progressive degenerative disease.
4. Confirmed diagnosis of infantile spasms within the past month prior to screening.
5. History or presence of any significant medical or surgical condition or uncontrolled medical illness at screening including, but not limited to, cardiovascular, gastrointestinal, hematologic, hepatic, ocular, pulmonary, renal, or urogenital systems, or other conditions that would not justify the subject’s participation in the study, as determined by the investigator’s risk benefit assessment.
6. QT interval corrected for heart rate by Fridericia’s formula (QTcF) of >440 msec. In addition, subjects with a history of arrhythmia, prolonged QT, heart disease or subjects taking medications known to increase the QT interval.
7. History of hyperbilirubinemia, which lasts longer than 1 week will require exclusion of hepatic disease before entering the study.
8. History of bilirubin-induced neurological dysfunction.
9. Current disturbance of micturition or known urinary obstructions or history of bladder or urinary dysfunction including abnormal post-void residual bladder ultrasound, vesicoureteral reflux, urinary retention, or required urinary catheterization in the preceding 6 months.
10. Subjects who are known to have a terminal illness.
11. Any clinically significant laboratory abnormalities or clinically significant abnormalities on pre-study physical examination, vital signs, or ECG that in the judgment of the investigator indicates a medical problem that would preclude study participation.
12. Subjects who are planned to begin to follow a ketogenic or other specialized dietary therapy during the study.
13. Caregiver history of chronic noncompliance with their child’s prescribed drug regimens that has not been corrected.
14. Exposure to any other investigational drug or device within 5 half-lives or 30 days prior to screening (Visit 1), whichever is longer or plans to participate in another drug or device trial at any time during the study.
15. Concurrent enrollment in any other type of medical research judged by the investigator not to be scientifically or medically compatible with this study.
16. Subjects using felbamate who have presented with clinically significant abnormalities and/or hepatic dysfunction during felbamate treatment, and subjects who have taken felbamate for less than 6 months prior to screening
17. Subjects who are currently taking adrenocorticotropic hormone.
18. Subjects who did not tolerate ezogabine when taken previously. |
1. Présence d’un variant pathogène ou probablement pathogène dans un gène supplémentaire associé à d’autres syndromes épileptiques.
2. Présence d’un variant gain de fonction connu dans le gène KCNQ2 ou caractéristiques cliniques compatibles avec des variants gain de fonction pathogènes antérieurement rapportés dans le gène KCNQ2, c’est-à-dire des patients présentant des spasmes infantiles sans antécédents de convulsions néonatales.
3. Convulsions secondaires à une infection, une néoplasie, une maladie démyélinisante, une maladie neurologique dégénérative ou une maladie du SNC considérée comme progressive, une maladie métabolique ou une maladie dégénérative progressive.
4. Diagnostic confirmé de spasmes infantiles au cours du mois précédant la sélection.
5. Antécédents ou présence d’une affection médicale ou chirurgicale significative ou d’une maladie non contrôlée à la sélection comprenant, sans s’y limiter, une affection du système cardiovasculaire, gastro-intestinal, hématologique, hépatique, oculaire, pulmonaire, rénal ou uro-génital ou d’autres affections qui ne justifieraient pas la participation du patient à l’étude, tel que déterminé par l’évaluation des risques et bénéfices de l’investigateur.
6. Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia (QTcF) > 440 msec. Par ailleurs, patients présentant des antécédents d’arythmie, de QT prolongé, de maladie cardiaque ou patients prenant des médicaments connus pour augmenter l’intervalle QT.
7. Des antécédents d’hyperbilirubinémie ayant duré plus d’une semaine nécessiteront l’exclusion d’une maladie hépatique avant l’entrée dans l’étude.
8. Antécédents de dysfonction neurologique induite par la bilirubine.
9. Trouble de la miction en cours, obstruction connue des voies urinaires, ou antécédents de dysfonction urinaire ou de la vessie comprenant volume urinaire résiduel post-mictionnel dans la vessie visible à l’échographie, reflux vésico-urétéral, rétention urinaire ou cathétérisation urinaire nécessaire au cours des 6 mois précédents.
10. Patients atteints d’une maladie en phase terminale.
11. Toute anomalie biologique cliniquement significative ou toute anomalie cliniquement significative à l’examen clinique avant l’étude, à la mesure des constantes vitales ou à l’ECG qui, de l’avis de l’investigateur, indique un problème médical qui empêcherait la participation à l’étude.
12. Patients censés commencer un régime cétogène ou autre thérapie alimentaire spécialisée pendant l’étude.
13. Antécédents de non-respect chronique par l’aidant des schémas thérapeutiques prescrits à l’enfant qui n’ont pas été corrigés.
14. Exposition à tout autre médicament ou dispositif expérimental au cours des 5 demi-vies ou des 30 jours précédant la sélection (visite 1), l’échéance la plus longue prévalant, ou participation prévue à une autre étude portant sur un médicament ou sur un dispositif médical à tout moment pendant l’étude.
15. Participation simultanée à tout autre type de recherche médicale jugée scientifiquement ou médicalement incompatible avec cette étude par l’investigateur.
16. Patients utilisant le felbamate et ayant présenté des anomalies cliniquement significatives et/ou une dysfonction hépatique pendant le traitement par felbamate et patients qui ont pris du felbamate pendant moins de 6 mois avant la sélection.
17. Patients qui prennent actuellement de l’hormone corticotrope.
18. Patients qui n’ont pas toléré l’ezogabine prise précédemment.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Percent change from baseline in monthly (28 day) countable motor seizure frequency during the blinded treatment period, as recorded by caregivers in a daily seizure diary. |
| Variation en pourcentage de la fréquence des crises motrices dénombrables par mois (28 jours) depuis l’inclusion, pendant la période de traitement en aveugle, telle que consignée par les aidants dans le journal quotidien des convulsions. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The baseline average frequency (per 28 days) will use seizures counted during the baseline period, consist of all evaluable data up to 6 weeks prior to the date of 1st study drug date. The double-blind treatment period will start from the 1st study drug date through Visit 22 (end of treatment study visit), or double-blind treatment termination date, whichever is earlier. Also, seizure data collected after the change in background antiseizure medication (ASM) will be excluded as well. |
| La fréquence moyenne de référence (par 28 jours) utilisera le nombre de crises comitiales comptées au cours de la période de référence et comprendra toutes les données évaluables jusqu’à 6 semaines avant la date de 1re administration du médicament de l’étude. La période de traitement en double insu commencera à la date de 1re administration du médicament de l’étude jusqu’à la date de la Visite 22 (visite d’étude de fin de traitement) ou jusqu’à la date d’arrêt du traitement en double insu, la plus précoce des deux dates étant retenue. Les données sur les crises comitiales recueillies après le changement du médicament anticomitial (MAC) de fond seront également exclues. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Proportion of subjects with ≥50% reduction in monthly (28 day) seizure frequency from baseline.
• Caregiver Global Impression of Changescores (CaGI-C) for the subject’s overall condition and for seizures.
• Change from baseline in Caregiver Global Impression of Severity (CaGI-S) for the subject’s overall condition and for seizures. |
• Proportion de patients présentant une diminution ≥ 50 % de la fréquence mensuelle (28 jours) des convulsions depuis l’inclusion.
• Scores à l’échelle CaGI-C relative à l’état global du patient et aux convulsions.
• Variation depuis l’inclusion des scores à l’échelle CaGI-S relative à l’état global du patient et aux convulsions.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• The key secondary efficacy endpoint is the proportion of subjects with ≥50% reduction in seizure frequency from baseline, derived based on the primary endpoint of percent change from baseline in monthly seizure frequency. The analysis will also be performed based on data in maintenance period only.
• The CaGI-C will be summarized at each of the post-baseline visit.
• The CaGI-S for overall condition and seizure severity will be summarized by treatment group at baseline and each of the post-baseline visit, by assessing the number and percent of patients who changed from baseline to each of the post-baseline categories. |
• Prcpal critère d’évaluation 2ndaire de l’efficacité: pourcentage de patients ayant une réduction de 50 % ou plus de la fréq des crises par rapport à la val de référence, calculée à partir du critère d’évaluation prcpal du changement dans le pourcentage de la fréq des crises comitiales mensuelles par rapport à la val de référence. Une analyse portera uniquement sur les données de la période de traitement d’entretien.
• L’échelle CaGI-C sera résumée à chaque visite suivant l’inclusion dans l’étude.
• L’échelle CaGI-S pour l’état de santé global et pour la sévérité des crises comitiales sera résumée par groupe de traitement à l’inclusion et après chaque visite post-inclusion en évaluant le nbre et le pourcentage de patients passés depuis l’inclusion dans chaque catégorie post-inclusion.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the study is defined as completion of the last visit for the last subject in this study. |
| La fin de l’étude est définie par la fin de la dernière visite du dernier patient dans l’étude. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 2 |
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