| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| KCNQ2 Developmental and Epileptic Encephalopathy |
| encefalopatia epilettica e dello sviluppo correlata a KCNQ2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| KCNQ2 Developmental and Epileptic Encephalopathy |
| encefalopatia epilettica e dello sviluppo correlata a KCNQ2 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077380 |
| E.1.2 | Term | Epileptic encephalopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of XEN496 as adjunctive therapy in reducing seizure frequency compared to placebo in pediatric subjects with KCNQ2-DEE |
| Valutare l’efficacia di XEN496 come terapia adiuvante nel ridurre la frequenza delle crisi convulsive dal basale, rispetto al placebo, in soggetti pediatrici affetti da KCNQ2-DEE. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the proportion of pediatric subjects with KCNQ2-DEE who
achieve a >=50% reduction from baseline in seizure frequency when
taking XEN496, compared with placebo.
• To evaluate Caregiver Global Impression of Change (CaGI-C) and
Caregiver Global Impression of Change (CaGI-S) scores in pediatric subjects with
KCNQ2-DEE taking XEN496, compared with placebo. |
• Valutare la proporzione di soggetti affetti da KCNQ2-DEE che raggiunge una riduzione >=50% dal basale nella frequenza delle crisi convulsive durante l’assunzione di XEN496, rispetto al placebo.
• Valutare i punteggi delle scale Caregiver Global Impression of Change (CaGI-C) e Caregiver Global Impression of Severity (CaGI-S) in soggetti pediatrici affetti da KCNQ2-DEE che assumono XEN496, rispetto al placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Parent(s) or guardian(s) fully comprehends the nature and risks of
the study and is able and willing to give informed consent in writing,
prior to the subject entering the study, in accordance with local legal
requirements.
2. Male or female subjects aged from 1 month (44 weeks postmenstrual
age) to less than 6 years, with a body weight of =3.0 kg, at screening
(Visit 1).
3. Documented evidence of a genetic test result from an appropriately
accredited laboratory, consistent with a diagnosis of KCNQ2-DEE
(pathogenic, likely pathogenic, variant of unknown significance, or
inconclusive but unlikely to support an alternate diagnosis).
4. Seizure onset within 2 weeks after birth and EEG and documented
clinical history consistent with KCNQ2-DEE.
5. Magnetic resonance imaging has been performed and is without
evidence of structural abnormalities, including but not limited to,
hypoxia, hypoxia-ischemia, ischemia (arterial or venous), stroke,
sinovenous thrombosis, intracranial hemorrhage, or focal or global brain
malformation.
6. A sufficient number of focal tonic or other countable motor seizures in
the month (28 days) prior to screening, documented by caregiver report
or investigator medical notes.
7. Subjects can be taking 1 and no more than the maximum required
number concomitant ASMs. All doses must be stable for the required
duration prior to screening and expected to be maintained throughout
the duration of the study (until the end of the treatment period).
8. VNS is allowed and will not be counted as a concomitant ASM. The
VNS device must be implanted for at least 6 months before before
screening, and the device settings must be stable for the required
duration prior to screening and throughout the duration of the study.
Use of the VNS device magnet is allowed.
9. Ketogenic diet is allowed and will not be counted as a concomitant
ASM. The subject must be on a stable dietary regimen that produces
ketosis for the required period of time prior to screening, and expected
to be maintained throughout the study.
10. In the opinion of the investigator, the caregiver is able and willing to
maintain an accurate and complete daily diary to monitor seizures,
diaper count (when required) and administration of study drug and
concomitant medications. |
1. Genitore(i) o tutore(i) comprende appieno la natura e i rischi dello studio ed è in grado e disposto a fornire il consenso informato per iscritto, prima che il soggetto entri nello studio, in conformità con i requisiti della legislazione locale requisiti.
2.soggetti di sesso femminile o maschile di età compresa tra 1 mese (44 settimane dalla data dell’ultima mestruazione della madre) a meno di 6 anni, con un peso corporeo di =3,0 kg, allo screening (Visita 1);
3.documentata evidenza di risultato di un test genetico da un laboratorio debitamente accreditato, coerente con diagnosi di KCNQ2-DEE (patogena, simil-patogena, variante di significatività non nota o inconclusiva ma inverosimile da supportare e una diagnosi alternativa);
4.insorgenza delle crisi convulsive 2 settimane dopo la nascita ed EEG e anamnesi clinica documentata coerenti con KCNQ2-DEE;
5.esecuzione di una risonanza magnetica che non mostri evidenze di anomalie strutturali, inclusi a titolo esemplificativo, ipossia, ipossia-ischemia, ischemia (arteriosa o venosa), ictus, trombosi del seno venoso, emorragia intracranica o malformazione cerebrale generalizzata o focale;
6.numero sufficiente di crisi convulsive focali toniche o altre crisi convulsive motorie numerabili nel mese (28 giorni) precedente lo screening, documentate dal rapporto del caregiver o dalle annotazioni mediche dello sperimentatore;
7.I soggetti possono assumere 1 e non più del massimo richiesto numero di ASM concomitanti. Tutte le dosi devono essere stabili per la necessaria durata prima dello screening e dovranno essere mantenute per tutta la durata dello studio (fino alla fine del periodo di trattamento).
8.la stimolazione del nervo vago (VNS) è concessa e non sarà ritenuta un ASM concomitante. Il dispositivo VNS deve essere impiantato da almeno 6 mesi prima dello screening e le impostazioni del dispositivo devono essere stabili per la durata necessaria prima dello screening e per tutta la durata dello studio. È concesso l’utilizzo del magnete del dispositivo VNS;
9.la dieta chetogenica è concessa e non sarà ritenuta un ASM concomitante. Il soggetto deve seguire uno schema alimentare stabile che produca chetosi per il periodo di tempo richiesto prima dello screening e dovrà mantenerlo per tutta la durata dello studio.
10.Secondo lo sperimentatore, il caregiver è in grado e disposto a mantenere un diario giornaliero accurato e completo per monitorare le crisi, conta dei pannolini (quando richiesto) e somministrazione del farmaco in studio e farmaci concomitanti. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of a pathogenic or likely pathogenic variant in an additional
gene associated with other epilepsy syndromes.
2. Presence of a known gain-of-function variant in the KCNQ2 gene, or
clinical characteristics consistent with previously reported pathogenic
gain-of-function variants in the KCNQ2 gene, such as subjects with
infantile spasms without a history of neonatal-onset seizures.
3. Seizures secondary to infection, neoplasia, demyelinating disease,
degenerative neurological disease, or CNS disease deemed progressive,
metabolic illness, or progressive degenerative disease.
4. Confirmed diagnosis of infantile spasms within the past month prior to
screening.
5. History or presence of any significant medical or surgical condition or
uncontrolled medical illness at screening including, but not limited to,
cardiovascular, gastrointestinal, hematologic, hepatic, ocular,
pulmonary, renal, or urogenital systems, or other conditions that would
not justify the subject's participation in the study, as determined by the
investigator's risk benefit assessment.
6. QT interval corrected for heart rate by Fridericia's formula (QTcF) of
>440 msec. In addition, subjects with a history of arrhythmia, prolonged
QT, heart disease or subjects taking medications known to increase the
QT interval.
7. History of hyperbilirubinemia, which lasts longer than 1 week will
require exclusion of hepatic disease before entering the study.
8. History of bilirubin-induced neurological dysfunction.
9. Current disturbance of micturition or known urinary obstructions or
history of bladder or urinary dysfunction including abnormal post-void
residual bladder ultrasound, vesicoureteral reflux, urinary retention, or
required urinary catheterization in the preceding 6 months.
10. Subjects who are known to have a terminal illness.
11. Any clinically significant laboratory abnormalities or clinically
significant abnormalities on pre-study physical examination, vital signs,
or ECG that in the judgment of the investigator indicates a medical
problem that would preclude study participation.
12. Subjects who are planned to begin to follow a ketogenic or other
specialized dietary therapy during the study.
13. Caregiver history of chronic noncompliance with their child's
prescribed drug regimens that has not been corrected.
14. Exposure to any other investigational drug or device within 5 halflives or 30 days prior to screening (Visit 1), whichever is longer or plans to participate in another drug or device trial at any time during the study.
15. Concurrent enrollment in any other type of medical research judged
by the investigator not to be scientifically or medically compatible with this study.
16. Subjects using felbamate who have presented with clinically
significant abnormalities and/or hepatic dysfunction during felbamate
treatment, and subjects who have taken felbamate for less than 6 months prior to screening
17. Subjects who are currently taking adrenocorticotropic hormone.
18. Subjects who did not tolerate ezogabine when taken previously. |
1.presenza di una variante patogena o simil-patogena in un ulteriore gene associata ad altre sindromi epilettiche;
2.presenza di una nota variante con acquisizione di funzione nel gene KCNQ2 o caratteristiche cliniche coerenti con varianti con acquisizione di funzione patogene precedentemente segnalate nel gene KCNQ2, come soggetti con spasmi infantili senza anamnesi di crisi convulsive con insorgenza neonatale;
3.crisi convulsive secondarie a infezione, neoplasia, malattia demielinizzante, malattia neurodegenerativa o malattia del sistema nervoso centrale ritenuta progressiva, malattia metabolica o malattia degenerativa progressiva;
4.diagnosi confermata di spasmi infantili entro l’ultimo mese prima dello screening;
5.anamnesi o presenza di qualsiasi condizione medica o chirurgica significativa o patologia clinica non controllata allo screening, incluse a titolo esemplificativo, malattia cardiovascolare, gastrointestinale, ematologica, epatica, oculare, polmonare, renale o dei sistemi urogenitali o altre condizioni che non giustificherebbero la partecipazione del soggetto allo studio, come stabilito dalla valutazione del rischio-beneficio dello sperimentatore;
6.intervallo QT corretto per frequenza cardiaca dalla formula di Fridericia (QTcF) di >440 msec. Inoltre, soggetti con anamnesi di aritmia, QT prolungato, cardiopatia o soggetti che assumono farmaci noti per aumentare l’intervallo QT;
7.un’anamnesi di iperbilirubinemia che dura più di 1 settimana richiederà l’esclusione di un’epatopatia prima dell’ingresso nello studio;
8.anamnesi di disfunzione neurologica indotta da bilirubina;
9.attuale disturbo della minzione o note ostruzioni urinarie o anamnesi di disfunzione urinaria o della vescica, inclusi ecografia della vescica con residuo post-minzionale anormale, reflusso vescico-ureterale, ritenzione urinaria o necessità di cateterizzazione urinaria nei 6 mesi precedenti;
10. Soggetti noti per avere una malattia terminale.
11. Qualsiasi anomalia di laboratorio clinicamente significativa o anomalie clinicamente significative all'esame obiettivo pre-studio, segni vitali, o ECG che a giudizio dello sperimentatore indicano un problema medico che precluderebbe la partecipazione allo studio.
12.soggetti che dovrebbero iniziare a seguire una dieta chetogenica o altre terapie alimentari specializzate durante lo studio;
13. Storia dei caregivers di non aderenza cronica con i regimi di farmaci prescritti ai loro bambini che non sono stati corretti.
14. Esposizione a qualsiasi altro farmaco o dispositivo sperimentale entro 5 emivite o 30 giorni prima dello screening (Visita 1), a seconda di quale sia più lungo o pianificato
partecipare a un altro studio su un farmaco o un dispositivo in qualsiasi momento durante lo studio.
15. Iscrizione concomitante a qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicata dallo sperimentatore non essere scientificamente o medicamente compatibile con questo studio.
16.soggetti che usano felbamato che hanno manifestato anomalie clinicamente significative e/o disfunzione epatica durante il trattamento con felbamato e soggetti che hanno assunto felbamato per meno di 6 mesi prima dello screening;
17.soggetti che stanno assumendo l’ormone adrenocorticotropo.
18.Soggetti che non hanno tollerato l'ezogabina quando assunta in precedenza. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Percent change from baseline in monthly (28 day) countable motor
seizure frequency during the blinded treatment period, as recorded by
caregivers in a daily seizure diary. |
| variazione percentuale dal basale nella frequenza mensile (28 giorni) delle crisi convulsive motorie numerabili durante il periodo di trattamento in cieco, secondo quanto registrato dai caregiver in un diario giornaliero delle crisi convulsive. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The baseline average frequency (per 28 days) will use seizures counted
during the baseline period, consist of all evaluable data up to 6 weeks
prior to the date of 1st study drug date. The double-blind treatment
period will start from the 1st study drug date through Visit 22 (end of
treatment study visit), or double-blind treatment termination date,
whichever is earlier. Also, seizure data collected after the change in
background antiseizure medication (ASM) will be excluded as well. |
La frequenza media di base (per 28 giorni) utilizzerà le crisi conteggiate durante il periodo di riferimento, SI tratta di tutti i dati valutabili fino a 6 settimane
prima della data del primo giorno del farmaco in studio. Il periodo di trattamento in doppio cieco inizierà dalla 1° data di farmaco in studio fino alla Visita 22 (visita di fine dello studio), o alla data di termine del trattamento in doppio cieco, qualunque giunga prima.
Inoltre, saranno esclusi anche i dati sulle crisi raccolti dopo il cambio di terapia anticonvulsiva di base (ASM). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Proportion of subjects with >=50% reduction in monthly (28 day)
seizure frequency from baseline.
• Caregiver Global Impression of Changescores (CaGI-C) for the
subject's overall condition and for seizures.
• Change from baseline in Caregiver Global Impression of Severity
(CaGI-S) for the subject's overall condition and for seizures. |
• proporzione di soggetti con >=50% di riduzione nella frequenza mensile (28 giorni) delle crisi convulsive dal basale.
• punteggi CaGI-C per la condizione complessiva del soggetto e per le crisi convulsive;
• variazione dal basale nel punteggio CaGI-S per la condizione complessiva del soggetto e per le crisi convulsive. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• The key secondary efficacy endpoint is the proportion of subjects with
=50% reduction in seizure frequency from baseline, derived based on
the primary endpoint of percent change from baseline in monthly seizure
frequency. The analysis will also be performed based on data in
maintenance period only.
• The CaGI-C will be summarized at each of the post-baseline visit.
• The CaGI-S for overall condition and seizure severity will be
summarized by treatment group at baseline and each of the postbaseline visit, by assessing the number and percent of patients who changed from baseline to each of the post-baseline categories. |
L'endpoint secondario chiave di efficacia è la proporzione di soggetti con riduzione del 50% della frequenza delle crisi rispetto al basale, derivata in base a
l'endpoint primario della variazione percentuale rispetto ala frequenzal basale nelle crisi mensili.
L'analisi sarà eseguita anche sulla base dei dati nel solo periodo di mantenimento.
• Il CaGI-C sarà riassunto ad ogni visita post-baseline.
• Il CaGI-S per le condizioni generali e la gravità delle convulsioni sarà riassunto per gruppo di trattamento al basale e ciascuna delle visite post-basale, valutando il numero e la percentuale di pazienti che sono passati dal basale a ciascuna delle categorie post-basale. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability |
| tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as completion of the last visit for the last subject in this study. |
| La fine dello studio è definita come il completamento dell'ultima visita perl'ultimo soggetto di questo studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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