| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pretreated mismatch-repair-proficient and microsatellite stable metastatic colorectal cancer (pMMR–MSS metastatic CRC). |
| Carcinoma del colon-retto metastatico pretrattato con capacità di riparazione del mismatch e con microsatelliti stabili. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pretreated metastatic colorectal cancer. |
| Carcinoma del colon-retto metastatico pretrattato. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052358 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the therapeutic potential of CR6086 in combination with ICIs (here represented by the PD-1 inhibitor AGEN2034) in the treatment of pMMR–MSS metastatic CRC, assessed when all patients at the highest Dose Level tested have completed 24 weeks of treatment, unless they discontinued earlier, based on:
- The safety and tolerability of the combination in the target population
- The preliminary efficacy of the combination in the target population as determined by the Disease Control Rate (DCR).
2. To select the best performing dose of CR6086 to be recommended for future combination studies in immuno-oncology indications, according to the parameters above. |
1. Valutare il potenziale terapeutico di CR6086 in combinazione con ICI (rappresentati qui dall’inibitore di PD-1 AGEN2034) nel trattamento del CRC metastatico pMMR-MSS, valutato quando tutti i pazienti al Livello di dosaggio più alto sottoposto a test hanno completato 24 settimane di trattamento, a meno di una interruzione anticipata, in base a:
- Sicurezza e tollerabilità della combinazione nella popolazione target
- Efficacia preliminare della combinazione nella popolazione target determinata tramite il tasso di controllo di malattia (Disease Control Rate – DCR).
2. Selezionare la dose di CR6086 con miglior performance da raccomandare per futuri studi in combinazione in indicazioni immuno-oncologiche, in base ai parametri sopra indicati. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To further assess the preliminary anti-tumor activity of the combination in terms of Objective Response Rate (ORR), Duration Of Response (DOR), Progression-Free Survival (PFS), Progression-Free Survival Rate (PFSR) and Overall Survival (OS), in the target population throughout the study.
2. To investigate the sustained safety and tolerability of the combination throughout the study. |
1. Valutare ulteriormente l’attività antitumorale preliminare della combinazione in termini di tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate – ORR), durata della risposta (Duration of Response – DOR), sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival – PFS), tasso di sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival Rate – PFSR) e sopravvivenza globale (Overall Survival – OS), nella popolazione target per tutta la durata dello studio.
2. Studiare la sicurezza e la tollerabilità sostenute della combinazione per tutta la durata dello studio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed and dated informed consent obtained before undergoing any study-specific procedure
2. Male or female aged =18 years
3. Histologically confirmed diagnosis of adenocarcinoma originating from the colon or rectum, with known RAS and BRAF mutational status as assessed
per standard practice
4. Stage IV (according to the American Joint Committee on Cancer definition)
5. Presence of measurable disease per RECIST v1.1 (based on imaging within 28 days from first study drug administration). Patients must have at least one "target lesion" to be used to assess response, as defined by RECIST v1.1
Note: Subjects with lesions in a previously irradiated field as the sole site of measurable disease will be permitted to enroll provided the lesion(s) have
demonstrated clear progression and can be measured accurately
6. Disease progression after at least two standard treatment lines for mCRC, including fluoropyrimidines, oxaliplatin and irinotecan and, if RAS and BRAF wild-type, cetuximab or panitumumab, or, intolerance or refusal of chemotherapy regimens for mCRC
Note: Previous oxaliplatin-based adjuvant treatment is considered as a treatment line if disease relapse occurred within 6 months from its completion
7. Naïve to any antibody/drug targeting T-cell co-regulatory proteins (immune checkpoints inhibitors) and EP4 receptor antagonists
8. Availability of adequate and sufficient baseline tumor tissue sample (archival or newly obtained biopsy)
Note: an adequate and sufficient sample is defined as formalin fixed paraffin embedded tumor tissue sample, preferably from the most recent biopsy of a tumor lesion, collected either at the time of or after the diagnosis of metastatic disease has been made AND from a site not previously irradiated. If no tumor tissue is available, a fresh tissue from needle or excisional biopsy or from resection is required
9. pMMR/MSS defined as CRC with all 4 MMR proteins intact AND with instability at =1/5 locus (or 30% of loci if larger panel of markers are assayed)
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of = 1
11. Anticipated life expectancy = 3 months
12. Adequate hematologic and end organ function, defined by the following laboratory results, obtained within 7 days before first dose of study drug treatment:
a. Hemoglobin = 10 g/dL, platelet count =100,000/mm3, ANC =1500/mm3
b. Creatinine clearance = 50 mL/min
c. Amylase and lipase = 1.5 × ULN
d. Serum bilirubin = 1.5× ULN
e. AST, ALT, and ALP = 2.5 × ULN with the following exceptions:
- Patients with documented liver metastases: AST and/or ALT = 5 × ULN
f. INR and PTT = 1.5 × ULN.
- Patients who are on therapeutic doses of anti-coagulants should be on a stable dose for 28 days, with stable INR and PTT values.
g. Serum albumin = 3.0 g/dL
h. Proteinuria = 3.5 g/24 hours
13. Ability e and willingness to participate and comply with the requirements of the entire study |
1. Consenso informato firmato e datato ottenuto prima di sottoporsi a qualsiasi procedura studio-specifica
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età =18 anni
3. Diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma originato dal colon o dal retto, con stato mutazionale RAS e BRAF noto valutato in base alla pratica standard
4. Stadio IV (in base alla definizione dell’American Joint Committee on Cancer)
5. Presenza di lesioni misurabili secondo i criteri RECIST v1.1 (basata sulle valutazioni di diagnostica per immagini entro 28 giorni dalla prima somministrazione di farmaco in studio). I pazienti devono avere almeno una “lesione target” da utilizzare per la valutazione della risposta, come definito dai criteri RECIST v1.1.
Nota: sarà consentito l’arruolamento di pazienti con lesioni precedentemente irradiate come unico sito di malattia misurabile, a condizione che la lesione (o le lesioni) abbiano mostrato una chiara progressione e possano essere misurate in modo accurato.
6. Progressione di malattia dopo almeno due line di trattamento standard per mCRC, compresi fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan, e, se RAS e BRAF wild-type, cetuximab o panitumumab, oppure, intolleranza o rifiuto di sottoporsi a regimi di chemioterapia per mCRC.
Nota: il pregresso trattamento adiuvante a base di oxaliplatino viene considerato come una linea di trattamento se la recidiva di malattia si è verificata entro 6 mesi dal suo completamento.
7. Pazienti naïve a qualsiasi anticorpo/farmaco avente come target le proteine co-regolatorie delle cellule T (inibitori del checkpoint immunitario) e gli antagonisti del recettore EP4.
8. Disponibilità di un campione di tessuto tumorale basale adeguato e sufficiente (ottenuto da biopsia pregressa o effettuata per lo studio).
Nota: un campione adeguato e sufficiente viene definito come un campione tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina, preferibilmente ottenuto dalla biopsia più recente di una lesione tumorale, raccolta al momento della diagnosi o dopo la diagnosi di malattia metastatica E da un sito non precedentemente irradiato. Se non è disponibile del tessuto tumorale, viene richiesto il prelievo di tessuto fresco da ago-aspirato o da biopsia da escissione o da resezione.
9. pMMR/MSS definite come CRC con tutte e 4 le proteine MMR intatte E con instabilità in =1/5 loci (o 30% di loci se viene valutato un pannello più ampio di marker).
10. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status = 1
11. Aspettativa di vita = 3 mesi
12. Adeguate funzionalità ematologica e funzionalità d’organo, definite dai seguenti risultati di laboratorio, ottenuti entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento in studio:
a. Emoglobina = 10 g/dL, conta piastrinica =100,000/mm3, ANC =1500/mm3
b. Clearance della creatinina = 50 mL/min
c. Amilasi e lipasi = 1.5 × ULN
d. Bilirubina sierica = 1.5× ULN
e. AST, ALT, e ALP = 2.5 × ULN con le seguenti eccezioni:
- Pazienti con metastasi epatica documentata: AST e/o ALT = 5 × ULN
f. INR e PTT = 1.5 × ULN.
- I pazienti che sono in trattamento con dosi terapeutiche di anticoagulanti devono assumere una dose stabile da 28 giorni, e avere valori di INR e PTT stabili.
g. Albumina sierica = 3.0 g/dL
h. Proteinuria = 3.5 g/24 ore
13. Capacità e volontà di partecipare e di aderire alle richieste di tutto lo studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Medical Condition/History:
Cancer and anti-cancer therapy:
1. Additional malignancy that progressed or required active treatment within the last 2 years. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin, superficial bladder cancer, squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy with no evidence of recurrence for 5 years since initiation of that curative therapy, or carcinoma in situ (breast carcinoma, cervical cancer)
2. Active brain tumor, metastasis or leptomeningeal metastases. Patients with brain metastases are eligible if these have been treated and there is no magnetic resonance imaging (MRI except where contraindicated in which CT scan is acceptable) evidence of progression for at least 8 weeks after treatment is complete and within 28 days prior to first dose of study drug administration. Cases should be discussed with the Sponsor. There must also be no requirement for immunosuppressive doses of systemic corticosteroids (>10mg/day prednisone equivalents) for at least 2 weeks prior to study drug administration
3. Major surgery within 28 days before Cycle 1 Day 1 or anticipation of needing such procedure during the trial
4. Treatment with any systemic or localized anti-cancer therapy, including chemotherapy, biological therapy, radiotherapy, or hormonal therapy within 28
days before initiation of Cycle 1 Day 1 or expected to required such a treatment during the trial
5. Persistent toxicity related to prior therapy, Grade >1 according to NCI CTCAE Version 5.0
Note 1: Patients must have recovered from all AEs due to previous therapies, to CTCAE =Grade 1 or to baseline condition. Participants with CTCAE =Grade 2 neuropathy or alopecia may be eligible
Note 2: If patients received major surgery, they must have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the intervention prior to starting study treatment
Note 3: Patients must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week
washout is permitted for palliative radiation (=2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease
6. Uncontrolled tumor-related pain. Patients requiring narcotic pain medication must be on a stable regimen at study entry
7. Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion or ascites requiring repeated drainage more than once every 28 days. Indwelling drainage catheters are allowed
Cardiovascular:
8. Unstable angina
9. Myocardial infarction within 6 months before enrolment
10. History of stroke, reversible ischemic neurological defect, or transient ischemic attack within 6 months before enrolment
11. Uncontrolled ventricular arrhythmia
12. Congestive heart failure (New York Hearth Association class =II)
13. Poorly controlled hypertension
Infections:
14. Confirmed infection with SARS-CoV-2 as documented by molecular testing at nasopharyngeal swab
15. HIV infection
16. Active tuberculosis
17. Acute or chronic viral hepatitis B or C infection
18. Any severe infection within 14 days before Cycle 1 Day 1
General Medical History:
19. Active autoimmune disease in the past 2 years
20. History of allogenic tissue/solid organ transplant (including allogeneic bone marrow transplantation)
21. History of immunodeficiency.
Please refer to the protocol for further exclusion criteria. |
Condizione medica/Anamnesi:
Tumore e terapia antitumorale:
1. Altre neoplasie maligne che sono progredite o che hanno richiesto un trattamento attivo nei 2 anni precedenti. Eccezioni comprendono carcinoma cutaneo basocellulare, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cutaneo squamocellulare che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di recidiva per 5 anni dall'inizio di tale terapia curativa, o carcinoma in situ (carcinoma al seno, carcinoma cervicale).
2. Tumore cerebrale attivo, metastasi cerebrali o metastasi leptomeningeali. I pazienti con metastasi cerebrali sono eleggibili se tali metastasi sono state trattate e non c’è evidenza da risonanza magnetica (RMN ad eccezione di quando la stessa è controindicata, nel qual caso la TAC è accettabile) di progressione per almeno 8 settimane dopo il completamento del trattamento e nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio.
I casi dovranno essere discussi con lo Sponsor. Non deve inoltre esservi necessità di trattamento con dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (a dosi equivalenti a > 10 mg/giorno di prednisone) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
3. Intervento chirurgico maggiore nei 28 giorni precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1 o previsione della necessità di tale procedura durante lo studio.
4. Trattamento con qualsiasi terapia antitumorale sistemica o locale, comprese chemioterapia, terapia biologica, radioterapia o terapia ormonale, nei 28 giorni precedenti l’inizio del Giorno 1 Ciclo 1 o previsione della necessità di tale trattamento durante lo studio.
5. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente, di Grado > 1 in base ai criteri NCI CTCAE versione 5.0.
Nota 1: i pazienti devono essersi ripresi da tutti gli AE dovuti a terapie precedenti, fino a Grado CTCAE = 1 o alle condizioni basali. I partecipanti con neuropatia o alopecia di Grado CTCAE = 2 possono essere eleggibili.
Nota 2: se i pazienti sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore, devo essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell’intervento prima di iniziare il trattamento in studio
Nota 3: i pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non devono necessitare di corticosteroidi e non devono aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un washout di 1 settimana per le radiazioni palliative (= 2 settimane di radioterapia) per malattia che non coinvolge il sistema nervoso centrale
6. Dolore non controllato correlato al tumore. I pazienti che necessitano di narcotici per il dolore devono essere in trattamento a regime stabile al momento dell’ingresso in studio.
7. Effusione pleurica non controllata, effusione pericardica o ascite che richiedono drenaggio più di una volta ogni 28 giorni. Sono consentiti i cateteri permanenti per il drenaggio.
Cardiovascolare:
8. Angina instabile
9. Infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l’arruolamento
10. Anamnesi di ictus, difetto neurologico ischemico reversibile, o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti l’arruolamento
11. Aritmia ventricolare non controllata
12. Scompenso cardiaco congestizio (Classe = II New York Hearth Association)
13. Ipertensione scarsamente controllata
Infezioni:
14. Infezione confermata da SARS-CoV-2, documentata da tampone nasofaringeo
15. Infezione da HIV
16. Tubercolosi attiva
17. Infezione da epatite virale B o C, acuta o cronica
18. Qualsiasi infezione severa nei 14 giorni precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1
Anamnesi generale:
19. Patologia autoimmune attiva nei 2 anni precedenti
20. Anamnesi di trapianto allogenico di tessuto/organo (compreso il trapianto allogenico di midollo osseo)
21. Anamnesi di immunodeficienza.
Per ulteriori criteri di esclusione si prega di far riferimento al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety and tolerability:
1. Incidence of DLTs
2. Incidence of TEAEs
3. Incidence of SAEs
4. Changes in clinical laboratory parameters, vital signs, ECOG performance status, ECG and physical examination
Efficacy:
1. Disease Control Rate (DCR)
2. Objective Response Rate (ORR)
Please refer to the protocol for further endpoints. |
Sicurezza e tollerabilità:
1. Incidenza di DLT
2. Incidenza di TEAE
3. Incidenza di SAE
4. Variazioni nei parametri di laboratorio, segni vitali, ECOG performance status, ECG ed esame obiettivo
Efficacia:
1. Tasso di controllo di malattia (Disease Control Rate – DCR)
2. Tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate – ORR)
Per ulteriori endpoints si prega di far riferimento al protocollo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety and tolerability:
1. Through the first 2 cycles (4 weeks)
2. While patients are on treatment or up to 30 days after the last dose of last study treatment
3. While patients are on treatment or up to 90 days after the last dose of last study treatment or to a minimum of 30 days after the last IMP intake in case of initiation of new anti-cancer therapy, whichever occurs first
4. From baseline to the 30-day Follow-up visit
Efficacy:
1. When patients have achieved CR, PR, or stable disease (SD)
2. When patients have achieved Complete Response (CR) or Partial Response (PR) |
Sicurezza e tollerabilità:
1. Durante i primi 2 cicli (4 settimane)
2. Mentre i pazienti sono in trattamento o fino a 30 giorni dopo l'ultima dose dell'ultimo trattamento in studio
3. Mentre i pazienti sono in trattamento o fino a 90 giorni dopo l'ultima dose dell'ultimo trattamento in studio o fino a un minimo di 30 giorni dopo l'ultima assunzione di IMP in caso di inizio di una nuova terapia antitumorale, a seconda di quale si verifica per prima
4. Dalla visita iniziale alla visita di follow-up a 30 giorni
Efficacia:
1. Quando ipazienti hanno raggiunto risposta completa (Complete Response - CR), risposta parziale (Partial Response - PR) o malattia stabile (Stable Disease - SD)
2. Quando i pazienti hanno ottenuto CR o PR |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Combination study |
| Studio di combinazione |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the date at which the last data point required for statistical analysis or follow-up is received from the last patient or the Sponsor decides to end the trial, whichever occurs first. |
| La fine dello studio è definita come la data in cui l'ultimo data point richiesto per l'analisi statistica o il follow-up viene ricevuto dall'ultimo paziente o lo Sponsor decide di terminare lo studio, a seconda di quale condizione si verifica per prima. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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