| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS) |
| Sindrome emolitico uremica atipica (SEUa) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| aHUS is a rare disease, characterized by damage to the lining of small blood vessels, leading to red blood cell destruction, blood clots and kidney damage. |
aHUS è una malattia rara, caratterizzata da danni al rivestimento di piccole dimensioni vasi sanguigni, con conseguente distruzione dei globuli rossi, coaguli di sangue e
danno ai reni. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10079841 |
| E.1.2 | Term | Atypical hemolytic uremic syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| •To evaluate the effect of crovalimab in complement inhibitor treatment-naive (Naive) patients |
| L’obiettivo di efficacia primario di questo studio è valutare l’effetto del trattamento con crovalimab in pazienti naïve al trattamento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the effect of crovalimab in patients in the Naïve and Switch (switching from an existing complement inhibitor treatment to crovalimab) patients
•To evaluate the overall safety and tolerability of crovalimab
•To evaluate the pharmacokinetics of crovalimab
•To evaluate the immune response to crovalimab
|
• Valutare l'effetto di crovalimab in pazienti Naïve e Switch (passaggio da un trattamento esistente con inibitori del complemento a crovalimab)
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità complessive di crovalimab
• Valutare la farmacocinetica di crovalimab
• Valutare la risposta immunitaria al crovalimab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For all Cohorts (all patients, in the Naïve, Switch and C5 SNP Cohorts, must meet the following criteria for study entry):
• Age >= 12 years
• Body weight >= 40 kg at screening
• Vaccination against Neisseria meningitidis < 3 years prior to initiation of study treatment in accordance with current local guidelines or standard of care, as applicable in patients with complement deficiency
• For female patients of childbearing potential, an agreement to remain abstinent or use contraception
• Patients with a prior kidney transplant are eligible if they have known history of complement-mediated aHUS prior to the kidney transplant
For Naive Cohort ONLY:
• Evidence of thrombotic microangiopathy (TMA)
• Onset of TMA 28 days prior to first crovalimab administration
For Switch Cohort ONLY:
• Documented treatment with eculizumab or ravulizumab according to the local product label for aHUSEculizumab treatment received for at least 90 days. Patients switching from IV ravulizumab must have received at least two maintenance doses
• Clinical evidence of response to either eculizumab or ravulizumab
For C5 SNP Cohort only:
• Known C5 polymorphism (e.g., Arg885)
• Documented treatment with eculizumab or ravulizumab for aHUS, with poorly controlled TMA, per investigator's assessment
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• Firma del modulo di assenso, se appropriato in base all’età del paziente e agli specifici standard del centro e del Paese
• Età >= 12 anni al momento della firma del modulo di consenso informato o del modulo di assenso
• Peso corporeo >= 40 kg allo screening
• Volontà e capacità di attenersi a tutte le visite e le procedure previste dallo studio
• Vaccinazione contro Neisseria meningitidis < 3 anni prima dell’avvio del trattamento dello studio, oppure, se non eseguita in precedenza, somministrata non più tardi di una settimana dopo la prima somministrazione del farmaco in studio.
• Vaccinazione contro Haemophilus influenzae di tipo B e Streptococcus pneumoniae ai sensi delle raccomandazioni nazionali relative a vaccinazioni e profilassi antibiotica
• I pazienti che sono stati vaccinati (parzialmente o totalmente) contro SARS-CoV-2 con un vaccino approvato localmente possono essere arruolati nello studio, 3 giorni o più dopo l'inoculazione.
• Per i pazienti che ricevono altre terapie (per es. immunosoppressori, corticosteroidi, inibitore del bersaglio della rapamicina nei mammiferi [mammalian Target Of Rapamycin Inhibitor, mTORi]; [ossia sirolimus, everolimus] o inibitori della calcineurina [ossia ciclosporina o tacrolimus]): dose stabile da >=28 giorni al momento dello screening e fino alla prima somministrazione del farmaco dello studio
• Funzione epatica adeguata, ALT <=3x ULN al momento dello screening; assenza di segni clinici o evidenze di laboratorio/radiografiche note coerenti con cirrosi
• Per le pazienti in età fertile: consenso a praticare l’astinenza sessuale (astenersi dai rapporti eterosessuali) oppure a utilizzare misure contraccettive
o Le donne devono praticare l’astinenza o utilizzare metodi contraccettivi caratterizzati da un tasso di insuccesso < 1% l’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di crovalimab
• I pazienti sottoposti in precedenza a trapianto renale sono eleggibili se presentano:
o Una storia nota di SEUa complemento-mediata prima del trapianto renale
Solo per la Coorte Naïve:
• Evidenza di MT, attestata dalla presenza di tutti i seguenti risultati di laboratorio allo screening e fino alla prima somministrazione del farmaco
Solo per la Coorte Switch:
• Trattamento documentato con eculizumab o ravulizumab, in accordo al foglio illustrativo del farmaco in vigore localmente per la SEUa. Terapia con eculizumab in atto da almeno 90 giorni il Giorno 1 del trattamento dello studio. I pazienti che provengono dalla terapia con ravulizumab e.v. devono aver ricevuto almeno due dosi di mantenimento il Giorno 1 del trattamento dello studio.
• Evidenza clinica di risposta a eculizumab o ravulizumab
Solo per la coorte C5 SNP:
• Polimorfismo C5 noto (ad es. Arg885)
• Trattamento documentato con eculizumab o ravulizumab per SEUa, con MT scarsamente controllata, secondo la valutazione dello sperimentatore |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
For all Cohorts (all patients, in the Naïve, Switch and C5 SNP Cohorts, must meet the following criteria for study entry):
• Diagnosis of TTP, Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC) hemolytic uremic syndrome (HUS), Pneumococcal HUS,
• TMA secondary to cobalamin C defect
• TMA related to diacylglycerol kinase (DGKE) nephropathy
• TMA associated with non-aHUS related renal disease
• Positive direct Coombs test
• Identified drug exposure-related TMA
• History of organ transplant, other than kidney transplant
• Chronic dialysis, and/or end stage renal disease
• History of a kidney disease, other than aHUS, affecting renal function
• History of Neisseria meningitidis infection within 6 months prior to screening and up to the first drug administration
• Known systemic sclerosis, systemic lupus erythematosus, or anti-phospholipid antibody positivity or syndrome
• Patients receiving chronic IV immunoglobulin (IVIg) within 8 weeks prior to start of screening, unless for unrelated medical condition
• Female patients who are pregnant, breastfeeding, or have the intention of becoming pregnant during the study or within 6 months after the final dose of the study treatment
• Splenectomy < 6 months prior to screening
• Use of tranexamic acid within 7 days prior to screening
• Concurrent disease, treatment, procedure or surgery, or abnormality in clinical laboratory tests that could interfere with the conduct of the study, may pose any additional risk for the patient, or would, in the opinion of the investigator, preclude the patient's safe participation in and completion of the study
For Naive Cohort ONLY:
• Current or previous treatment with a complement inhibitor
• Received plasma exchange/plasma infusion for 28 days or longer prior to the start of screening for aHUS
For Switch Cohort and C5 SNP Cohort ONLY (additional exclusion criteria for Switch patients and for patients with a C5 polymorphism):
• Positive for hepatitis B surface antigen (HBsAg) at screening (does not apply to C5 SNP patients who received their last dose of eculizumab or ravulizumab more than 6 months ago)
• Positive for hepatitis C virus (HCV) antibody at screening (does not apply to C5 SNP patients who received their last dose of eculizumab or ravulizumab more than 6 months ago). Patients who are seropositive for HCV but without detectable HCV RNA are eligible
• History of or ongoing cryoglobulinemia at screening (does not apply to C5 SNP patients who received their last dose of eculizumab or ravulizumab more than 6 months ago)
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•MT associata a malattia renale non dipendente da SEUa•Test diretto di Coombs positivo•Identificazione di MT correlata all’esposizione a farmaco
•Storia di trapianto d’organo diverso dal trapianto renale•Dialisi cronica e/o malattia renale allo stadio terminale•Storia di malattia renale diversa da SEUa, che compromette la funzione renale•Storia di infezione da Neisseria meningitidis nei 6 m precedenti lo screening e fino alla prima somministrazione del farmaco
•Immunodeficienza nota o sospetta •Positività test HIV•Aspettativa di vita ¿ 4 sett•Infezione sistemica attiva di natura batterica, virale o fungina nei 14 g prec la prima somministrazione farmaco•Presenza di febbre nei 7 g prec la prima somministrazione del farmaco•Pz con disfunzione o insufficienza d’organo multisistemica, attiva o in evoluzione•Immunizzazione con vaccino vivo attenuato nel mese prec la prima somministr farmaco•Presenza nota di sclerosi sistemica, lupus eritematoso sistemico o positività/sindrome da anticorpi antifosfolipidi•Pz in terapia cronica con immunoglobulina e.v. nelle 8 sett prec l’avvio dello screening, se non per patologia non correlata •Anamnesi di neoplasia maligna nei 5 an prec screening e fino prima somministrazione farmaco•Anamnesi di reazioni di ipersensibilità, allergiche o anafilattiche a uno degli eccipienti contenuti in crovalimab, compresa ipersensibilità anticorpi monoclonali umani, umanizzati o murini•Pz in stato di gravidanza, allattamento o che pianificano una gravidanza durante lo studio o nei 6 m successivi all’ultima dose del trattamento dello studio•Le pz potenzialmente fertili devono avere un risultato negativo al test di gravidanza sul siero effettuato nei 7 g prec l’inizio del farmaco dello studio.•Partecipazione ad altro studio sperimentale interventistico con agente sperimentale o utilizzo di una qualsiasi terapia sperimentale nei 28 g prec lo screening oppure cinque emivite del prodotto sperimentale, considerando il periodo più lungo tra i due•Abuso di sostanze nei 12 m prec screening, secondo giudizio PI•Splenectomia ¿ 6 m prima screening•Utilizzo acido tranexamico nei 7 g prec screening•Concomitante malattia, trattamento, procedura o chirurgia, o anomalia parametri clinici laboratorio
Solo per la coorte Naïve (criteri di esclusione supplementari per i pazienti naïve):
•Diagnosi di porpora trombotica trombicitopenica, stabilita in base a una riduzione ¿ 10% dei livelli di ADAMTS13
•Diagnosi di sindrome emolitico-uremica da Escherichia coli produttore di tossina Shiga, attestata da un risultato positivo del test per rilevare la tossina Shiga o da una coltura di batteri produttori di tossina Shiga•Diagnosi di SEU pneumococcica attestata da una radiografia toracica o una coltura positiva di Streptococcus pneumoniae
•MT secondaria a difetto della cobalamina C attestato aumento livelli ematici omocisteina tot e acido metilmalonico e/o da mutazioni gene MMACHC
•MT correlata a nefropatia da diacilglicerolo chinasi ¿ causata da mutazione in omozigosi o eterozigosi composta gene che codifica per DGKE,con perdita di funzione
Solo per le coorti Switch e C5 SNP (criteri di esclusione supplementari per i pz Switch e per i pz con polimorfismo del C5):
•Positività antigene superficie epatite B screening•Positività anticorpo virus epatite C screening•I pz sieropositivi HCV ma con HCV-RNA non rilevabile sono eleggibili•Crioglobulinemia in anamnesi o in atto allo screening•Diagnosi di PTT all’insorgenza della MT, stabilita in base a una riduzione dei livelli di ADAMTS13 ¿ 10%•Diagnosi di SEU-STEC all’insorgenza della MT, attestata da un risultato positivo del test per rilevare la tossina Shiga o da una coltura di batteri produttori di tossina Shiga•Diagnosi di SEU pneumococcica all’insorgenza della MT, attestata da una radiografia toracica o una coltura positiva di Streptococcus pneumoniael•MT secondaria a difetto della cobalamina C•MT correlata a nefropatia DGKE |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Proportion of patients with complete TMA response (cTMAr) |
| 1. Proporzione di pazienti con risposta completa alla MT (cTMAr) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. From baseline to Week 25 |
| 1. Dal basale alla settimana 25 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
For BOTH Cohorts:
1. Dialysis requirement status (yes/no) change
2. Observed value and change from baseline in estimated glomerular filtration rate (eGFR)
3. Proportion of patients with change from baseline in chronic kidney disease stage
4. Observed value and change from baseline in hematologic parameters
5. In adults (>= 18 years), change from baseline in fatigue as measured by the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue Questionnaire
6. Incidence and severity of adverse events
7. Change in targeted vital signs and clinical laboratory test results
8. Incidence and severity of injection-site reactions, infusion-related reactions, hypersensitivity, malignant hypertension, and infections
9. Incidence of adverse events leading to study drug discontinuation
10. Serum concentrations of crovalimab
11. Prevalence and incidence of anti-drug antibodies (ADAs) to crovalimab
For Naive Cohort ONLY:
12. Proportion of patients with platelet count >= LLN
13. Proportion of patients with normalization of LDH
14. Proportion of patients with >= 25% decrease in serum creatinine from baseline
15. Time to cTMAr
16. Duration of cTMAr
17. Proportion of patients with cTMAr
For Switch Cohort ONLY:
18. Proportion of patients with maintained TMA control (mTMAc)
19. Incidence and severity of clinical manifestations of drug-target-drug complexes in patients who switched to crovalimab treatment from either eculizumab or ravulizumab treatment
20. Serum concentration of eculizumab or ravulizumab |
Per ENTRAMBE le coorti:
1. Modifica dello stato dei requisiti di dialisi (sì / no)
2. Valore osservato e variazione rispetto al basale della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR)
3. Proporzione di pazienti con variazione rispetto al basale nello stadio di malattia renale cronica
4. Valore osservato e variazione rispetto al basale dei parametri ematologici
5. Negli adulti (> = 18 anni), variazione rispetto al basale della fatica misurata dal questionario sulla valutazione funzionale della malattia cronica terapia-fatica
6. Incidenza e gravità degli eventi avversi
7. Modifica dei segni vitali mirati e dei risultati dei test clinici di laboratorio
8. Incidenza e gravità delle reazioni al sito di iniezione, reazioni correlate all'infusione, ipersensibilità, ipertensione maligna e infezioni
9. Incidenza di eventi avversi che hanno portato alla sospensione del farmaco in studio
10. Concentrazioni sieriche di crovalimab
11. Prevalenza e incidenza di anticorpi anti-farmaco (ADA) contro crovalimab
SOLO per la coorte ingenua:
12. Proporzione di pazienti con conta piastrinica> = LLN
13. Proporzione di pazienti con normalizzazione di LDH
14. Percentuale di pazienti con diminuzione> = 25% della creatinina sierica rispetto al basale
15. È ora di cTMAr
16. Durata del marchio comunitario
17. Proporzione di pazienti con cTMAr
SOLO per Switch Cohort:
18. Proporzione di pazienti con controllo TMA mantenuto (mTMAc)
19. Incidenza e gravità delle manifestazioni cliniche dei complessi farmaco-bersaglio-farmaco nei pazienti che sono passati al trattamento con crovalimab da un trattamento con eculizumab o ravulizumab
20. Concentrazione sierica di eculizumab o ravulizumab |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. From baseline to Week 25
2-10. Up to 5 years
11. At baseline (prevalence) and up to 5 years (incidence)
12-14. At Week 25
15-16. Up to 5 years
17. At Week 25
18. Up to 5 years
19. From baseline to Week 10
20. Day 1 |
1. Dal basale alla settimana 25
2-10. Fino a 5 anni
11. Al basale (prevalenza) e fino a 5 anni (incidenza)
12-14. Alla settimana 25
15-16. Fino a 5 anni
17. Alla settimana 25
18. Fino a 5 anni
19. Dal basale alla settimana 10
20. Giorno 1 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| studio in aperto |
| open study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Peru |
| South Africa |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Luxembourg |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 9 |
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