| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) |
| carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) non operabile |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| colorectal cancer |
| Tumore del colon- retto |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052358 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052358 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is is to collect predictive preclinical data and integrate them with those derived by a retrospective study in mCRC patients, with the aim of using AI software to support physicians in choosing the most effective treatment. |
| Obiettivo principale dello studio è la raccolta dei dati clinici predittivi, in pazienti con mCRC, finalizzato all’integrazione dei dati preclinici, attraverso studio retrospettivo, con l’obbiettivo di utilizzare un software di AI a supporto dello Sperimentatore nella corretta scelta del trattamento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives:
1. The assessment of the efficacy of predictive clinical data, in choosing the best approved combinatorial therapy evaluated by the overall survival (OS) in patients with mCRC.
2. The assessment of the efficacy of predictive clinical data, in choosing the best approved combinatorial therapy evaluated by the clinical response to the treatment, achieving a complete (CR) or partial (PR) response, according to RECIST 1.1 criteria.
3. The assessment of the efficacy of predictive clinical data, in choosing the best approved combinatorial therapy evaluated by the decrease in the sum of diameters of RECIST target lesions (Early Tumour Shrinkage).
4. The assessment of the efficacy of predictive clinical data, in choosing the best approved combinatorial therapy on QoL, evaluated by the EORTC QLQ-C30 questionnaire. |
Obiettivi secondari:
1) Valutazione dell'efficacia dei dati clinici predittivi, nella scelta della migliore terapia combinata approvata valutata dalla sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con mCRC.
2) Valutazione dell'efficacia dei dati clinici predittivi, nella scelta della migliore terapia combinata approvata valutata dalla risposta clinica al trattamento, ottenendo una risposta completa (CR) o parziale (PR), secondo i criteri RECIST 1.1.
3) Valutazione dell'efficacia dei dati clinici predittivi, nella scelta della migliore terapia combinata approvata, valutata in base alla riduzione della somma dei diametri delle lesioni target secondo i criteri RECIST 1.1 (Early Tumor Shrinkage).
4) Valutazione dell'efficacia dei dati clinici predittivi, nella scelta della migliore terapia combinata approvata nel miglioramento della qualità della vita, valutata tramite questionario EORTC QLQ-C30. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed and dated Informed Consent.
2. Age = 18 years at time of Informed Consent.
3. Histologically- or cytologically-confirmed mCRC.
4. Assessed tumour EGFR pathway mutational status (K-RAS, N-RAS), BRAF, HER-2 neu, MSI.
5. Sufficient amount of representative tumour specimen (primary or metastatic, archival or newly obtained for confirmatory central laboratory testing of BRAF and KRAS mutational status.
6. Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)before 5-FU infusion,
7. Eligibility to receive bevacizumab, cetuximab or panitumumab per locally approved label with regard to tumour RAS status.
8. Recurrence of disease after primary radical surgery and adjuvant therapy carried out > 6 months prior the present trial.
9. Evidence of measurable or evaluable non-measurable disease as per RECIST, v1.1
10. ECOG PS of 0 or 1.
11. Adequate bone marrow function characterized by the following at screening:
a) Absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 × 109/L;
b) Platelets = 100 × 109/L;
c) Haemoglobin = 9.0 g/dL.
12. Adequate renal function characterized by serum creatinine = 1.5 × upper limit of normal (ULN), or creatinine clearance = 50 mL/min.
13. Adequate hepatic function characterized by the following:
a. Serum total bilirubin = 1.5 × ULN and < 2 mg/dL;
b. Alanine aminotransferase (ALT) and/or aspartate aminotransferase (AST) = 2.5 × ULN, or = 5 ×ULN in presence of liver metastases.
14. Female patients are either postmenopausal for at least 1 year, surgically sterile for at least 6 weeks, or must agree to take appropriate precautions to avoid pregnancy.
15. Males must agree to take appropriate precautions to avoid fathering a child from screening through follow-up. |
1. Consenso Informato datato e firmato.
2. Età = 18 anni al momento della firma del Consenso Informato.
3. mCRC confermato istologicamente o citologicamente.
4. Stato mutazionale die geni implicati nella cascata di segnali dell’EGFR, (K-RAS, N-RAS), BRAF, HER-2 neu, MSI.
5. Quantità sufficiente di campione rappresentativo di tumore (primario o metastatico, archivistico o appena prelevato per test di laboratorio centrali di conferma dello stato mutazionale di BRAF e KRAS.
6. Diidropirimidina deidrogenasi (DPD) prima dell'infusione di 5-FU.
7. Ammissibilità a ricevere bevacizumab, cetuximab o panitumumab in linea con le indicazioni approvate per quel prodotto per quanto riguarda lo stato del tumore RAS.
8. Recidiva di malattia dopo chirurgia radicale primaria e terapia adiuvante effettuata> 6 mesi precedenti l'attuale protocollo.
9. Evidenza di malattia misurabile o valutabile non misurabile secondo RECIST, v1.1
10. ECOG PS < 1.
11. Adeguata funzione del midollo osseo caratterizzata allo screening da quanto segue:
a) Conta assoluta die neutrofili (ANC) = 1,5 × 109 / L;
b) Piastrine = 100 × 109 / L;
c) Emoglobina = 9,0 g / dL.
12. Adeguata funzione renale caratterizzata da creatinina sierica = 1,5 × limite superiore del normale (ULN) o clearance della creatinina = 50 mL / min.
13. Adeguata funzione epatica caratterizzata da quanto segue:
a) Bilirubina totale sierica = 1,5 × ULN e <2 mg / dL;
b) Alanina aminotransferasi (ALT) e / o aspartato aminotransferasi (AST) = 2,5 × ULN o = 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche.
14. Le pazienti di sesso femminile devono essere in postmenopausa spontanea da almeno 1 anno, chirurgica da almeno 6 settimane oppure devono concordare di adottare precauzioni appropriate per evitare la gravidanza.
15. I pazienti maschili devono prendere opportune precauzioni per evitare di procreare dal momento dello screeninge durante il follow-up. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior hypersensitivity or toxicity to chemotherapy drugs suggesting an inability to tolerate the
proposed treatment.
2. Patients should not be candidate for upfront resection of metastatic disease.
3. Symptomatic brain metastasis.
4. Leptomeningeal disease.
5. Known history of acute or chronic pancreatitis.
6. History of chronic inflammatory bowel disease or Crohn’s disease requiring medical intervention(immunomodulatory or immunosuppressive medications or surgery).
7. Impaired cardiovascular function or clinically significant cardiovascular diseases.
8. Uncontrolled hypertension defined as persistent elevation of systolic blood pressure = 150 mmHg or diastolic blood pressure = 100 mmHg despite current therapy.
9. Impaired hepatic function, defined as Child-Pugh class B or C.
10. Concurrent or previous other malignancy.
11. History of thromboembolic or cerebrovascular events = 6 months prior to starting study treatment.
12. Concurrent neuromuscular disorder associated with elevated CK (e.g., inflammatory myopathies, muscular dystrophy, amyotrophic lateral sclerosis, spinal muscular atrophy).
13. Known contraindication to receive antineoplastic treatment at the planned doses.
14. Other severe, acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration or that may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the Investigator, would make the patient an inappropriate candidate for the study.
15. Pregnancy, confirmed by a positive human chorionic gonadotropin (hCG) laboratory test result, or lactating.
16. Participation to other clinical trial studies. |
1. Ipersensibilità o tossicità note ai farmaci chemioterapici.
2. I pazienti non devono essere candidati per la resezione iniziale della malattia metastatica.
3. Metastasi cerebrali sintomatiche.
4. Malattia leptomeningea.
5. Storia nota di pancreatite acuta o cronica.
6. Storia di malattia infiammatoria cronica intestinale o morbo di Crohn che richiede un intervento medico (farmaci immunomodulanti o immunosoppressori o interventi chirurgici).
7. Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative.
8. Ipertensione non controllata definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica = 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica = 100 mmHg nonostante la terapia attuale.
9. Compromissione della funzione epatica, definita come classe B o C secondo Child-Pugh.
10. Altre neoplasie concomitantio precedenti.
11. Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari = 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
12. Disturbo neuromuscolare concomitante associato a CK elevato (ad es. Miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).
13. Controindicazione nota a ricevere un trattamento antineoplastico alle dosi pianificate.
14. Altre condizioni mediche o psichiatriche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che possano aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o che potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbero il paziente un candidato inappropriato per lo studio.
15. Gravidanza, confermata da un risultato positivo del test di laboratorio della gonadotropina corionicaumana (hCG), o allattamento.
16. Partecipazione ad altri studi di sperimentazione clinica. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the trial will be Progression Free Survival (PFS), including PFS1 and PFS2, defined as the time from enrolment to the first documentation of objective disease progression or due to any cause, whichever occurs first. |
| L'endpoint primario della sperimentazione è la sopravvivenza libera da progressione (PFS), inclusi PFS1 e PFS2, definito come il tempo dall'arruolamento alla prima documentazione di progressione oggettiva della malattia o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica per prima. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The time from enrolment to the first documentation of objective disease progression or due to any cause, whichever occurs first. |
| Il tempo che intercorre tra l’arruolamento e la prima documentazione di progressione oggettiva della malattia o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica per prima. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall survival (OS), defined as the time from enrolment to the date of death due to any cause. For patients still alive at the time of analysis, the OS time will be censored on the last date the patients were known to be alive.
2. Response Rate (RR), defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects, achieving a complete (CR) or partial (PR) response, according to RECIST 1.1 criteria, during the phases of treatment. The determination of clinical response will be based on Investigator reported measurements.
3. Early Tumour Shrinkage (ETS), defined as the percentage of patients, relative to the total of the enrolled subjects, achieving a >20% decrease in the sum of diameters of RECIST target lesions at week 8 compared to baseline.
4. Quality of Life (QoL), will be measured using the EORTC QLQ-C30 questionnaire. |
1. Soppravivenza globale (OS), definita come il tempo dall'arruolamento alla data del decesso per qualsiasi causa. Per i pazienti ancora vivi al momento dell'analisi, la data sarà considerata l'ultima nella quale i pazienti erano vivi.
2. Tasso di risposta (RR), definito come percentuale di pazienti, rispetto al totale die soggetti arruolati, che hanno ottenuto una risposta completa (CR) o parziale (PR), secondo i criteri RECIST 1.1, durante le fasi del trattamento. La determinazione della risposta clinica sarà basata sulle misurazioni riportate dallo sperimentatore.
3. Restringimento precoce del tumore (ETS), definito come percentuale di pazienti, rispetto al totale die soggetti arruolati, che hanno ottenuto una diminuzione>20% della somma die diametri delle lesioni target RECIST alla settimana 8 rispetto al basale.
4. La qualità della vita (QoL) verrà misurata utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. The time from enrolment to the date of death.
2. During the phases of treatment.
3. At week 8 compared to baseline.
4. During all visits. |
1. Il tempo dall'arruolamento alla data del decesso.
2. Durante le fasi del trattamento.
3. Alla settimana 8 rispetto al basale.
4. Durante ogni visita. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The Study is considered closed when all the e-CRFs are satisfactorily completed and the database is finally locked. |
| Lo studio è considerato chiuso quando tutti gli e-CRF sono completati in modo soddisfacente e il database è finalmente bloccato. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 24 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 24 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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