| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adult Subjects with Newly Diagnosed Nontuberculous Mycobacterial (NTM) Lung Infection Caused by Mycobacterium avium Complex (MAC) |
| Soggetti adulti affetti da infezione polmonare micobatterica non tubercolare (NTM) di nuova diagnosi causata dal complesso Mycobacterium avium (MAC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adult Subjects with Newly Diagnosed Nontuberculous Mycobacterial (NTM) Lung Infection Caused by Mycobacterium avium Complex (MAC) |
| Soggetti adulti affetti da infezione polmonare micobatterica non tubercolare (NTM) di nuova diagnosi causata dal complesso Mycobacterium avium (MAC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10061229 |
| E.1.2 | Term | Lung infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10061229 |
| E.1.2 | Term | Lung infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To generate evidence demonstrating the domain specification (via modern psychometric methods), reliability, validity, and responsiveness (within-subject meaningful change) of the patient-reported outcome (PRO) endpoints. |
| Generare evidenze che dimostrino le specifiche del dominio (attraverso moderni metodi psicometrici), l'affidabilità, la validità e la responsività (cambiamento significativo nel soggetto) degli endpoint dell'esito riferito dal paziente (PRO) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of each treatment arm:
1. Culture conversion by end of treatment (EOT) (M6)
2. Patient-reported respiratory symptoms at 1 month off treatment (M7)
3. Patient-reported fatigue symptoms at 1 month off treatment (M7)
4. Time to culture conversion
5. Time to first negative culture
6. MAC isolates with amikacin minimum inhibitory concentration (MIC) =128 µg/mL
7. Recurrence of MAC (relapse)
8. Recurrence of MAC (new infection)
9. To evaluate the safety and tolerability of ALIS +AZI+ETH |
Valutare l'effetto di ciascun braccio di trattamento:
1. Conversione colturale entro la fine del trattamento (EOT) (Mese 6)
2. Sintomi respiratori riferiti dal paziente 1 mese dopo la sospensione del trattamento (Mese 7)
3. Sintomi di affaticamento riferiti dal paziente 1 mese dopo la sospensione del trattamento (Mese 7)
4. Tempo necessario per ottenere la conversione colturale
5. Tempo necessario per ottenere la prima coltura negativa
6. Isolati del MAC con concentrazione minima inibitoria di amikacina (MIC) =128 µg/mL
7. Ricorrenza del MAC (recidiva)
8. Ricorrenza del MAC (nuova infezione)
9. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ALIS +AZI+ETH |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must satisfy all of the following criteria to be included in the study:
1. Male or female, = 18 years of age (20 years or older in Japan)
2. Current diagnosis of MAC lung infection (initial, second, or third infection event). MAC or mixed infection with MAC as the dominant species allowed, with MAC as the intended organism for treatment
3. Positive sputum culture for MAC within 6 months prior to Screening
4. Positive sputum culture for MAC at Screening
5. A high-resolution chest computed tomography (CT) scan or chest CT scan with contrast, read locally, within 6 months prior to Screening. Subjects who do not have a chest CT scan within 6 months prior to Screening will be required to obtain a high-resolution chest CT scan or chest CT scan with contrast, read locally, during Screening.
6. In the Investigator's opinion, documented respiratory signs/symptoms at Screening that are attributable to the current MAC lung infection
7. An average QOL-B respiratory domain score of = 85 based on scores at Screening and on the day of enrollment prior to randomization
8. In the Investigator's opinion, underlying lung disease (eg, chronic obstructive pulmonary disease [COPD], bronchiectasis) have been managed according to best local standard of care, and on stable maintenance therapy for a minimum of 4 weeks prior to randomization
9. Adherence to a predefined multidrug antimycobacterial regimen during the study
10. Ability to produce (spontaneously or with induction) approximately 2 mL of sputum for mycobacteriology at Screening
11. Women of child-bearing potential (WOCBP) agree to practice an acceptable method of birth control (eg, true abstinence [refraining from heterosexual intercourse during the entire study], copper intrauterine device [IUD], hormonal methods (levonorgestrel-releasing intrauterine system, progestogen implant, combined oral contraceptive pill [combined with barrier method] or double barrier method plus a spermicidal agent, exclusive homosexual relationship, or sole male partner who has undergone surgical sterilization with confirmation of azoospermia at least 3 months post procedure) while participating in the study.
12. Provide signed informed consent prior to administration of study drug or performing any study related procedure
13. Be able to comply with study drug use, study visits, and study procedures as defined by the protocol |
.Per essere inclusi nello studio, i soggetti devono soddisfare tutti i criteri elencati di seguito:
1. Sesso maschile o femminile, età = 18 anni (20 anni o più in Giappone)
2. Diagnosi attuale di infezione polmonare MAC (primo, secondo o terzo evento infettivo). MAC o infezione mista avente MAC come specie dominante consentita, con MAC come organismo destinato al trattamento
3. Coltura dell'espettorato positiva per MAC entro 6 mesi prima dello screening
4. Coltura dell'espettorato positiva per MAC allo screening
5. Una tomografia computerizzata del torace ad alta risoluzione (TC) o una TC del torace con contrasto, letta a livello locale, entro 6 mesi dallo screening. Ai soggetti che non hanno una TC del torace effettuata entro 6 mesi prima dello screening sarà richiesto di ottenere una TC del torace ad alta risoluzione o una TC del torace con contrasto, letta a livello locale, durante lo screening.
6. Secondo il parere dello sperimentatore, segni/sintomi respiratori documentati allo screening sono attribuibili all'attuale infezione polmonare MAC
7. Un punteggio medio nel dominio respiratorio QOL-B di = 85 in base ai punteggi allo screening e nel giorno dell’arruolamento prima della randomizzazione
8. Secondo l'opinione dello sperimentatore, la malattia polmonare preesistente (ad esempio, broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO], bronchiettasia) è stata gestita secondo i migliori standard di cura locali, ed è in terapia di mantenimento stabile da un minimo di 4 settimane prima della randomizzazione
9. Aderenza ad un regime antimicobatterico multifarmaco predefinito durante lo studio
10. Capacità di produrre (spontaneamente o con induzione) circa 2 ml di espettorato per la micobatteriologia allo screening
11. Le donne potenzialmente fertili (WOCBP) accettano di praticare un metodo accettabile di contraccezione (ad esempio astinenza completa [astinenza da rapporti eterosessuali durante l'intero studio], dispositivo intrauterino in rame [IUD], metodi ormonali (sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel, impianto di progestinici, pillola contraccettiva orale combinata [combinata con il metodo di barriera] o metodo a doppia barriera più un agente spermicida, relazione omosessuale esclusiva, o unico partner maschile che si è sottoposto a sterilizzazione chirurgica con conferma di azoospermia almeno 3 mesi dopo l'intervento) durante la partecipazione allo studio.
12. Fornire il consenso informato firmato prima della somministrazione del farmaco in studio o dell'esecuzione di qualsiasi procedura relativa allo studio
13. Essere in grado di rispettare le istruzioni relative all'utilizzo del farmaco in studio, alle visite dello studio e alle procedure dello studio come definito dal protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following criteria will be disqualified from entering the study:
1. Diagnosis of cystic fibrosis (CF)
2. History of 3 or more prior MAC lung infections
3. Received any mycobacterial antibiotic treatment for current MAC lung infection
4. Refractory MAC lung infection, defined as having positive MAC cultures while being treated with a multidrug mycobacterial antibiotic treatment regimen for a minimum of 6 consecutive months and no documented successful treatment, defined as negative sputum culture for MAC and cessation of treatment
5. Relapse of prior MAC lung infection, defined as positive sputum culture for MAC = 6 months of cessation of prior successful treatment
6. MAC isolate with MIC for liposomal amikacin = 128 µg/mL at Screening
7. Evidence of any pulmonary cavity = 2 cm in diameter, as determined by chest CT scan, read locally, within 6 months prior to Screening
8. Radiographic finding of new lobar consolidation, atelectasis, significant pleural effusion, or pneumothorax during routine clinical care within 2 months prior to Screening
9. Active pulmonary malignancy (primary or metastatic) or any malignancy requiring chemotherapy or radiation therapy within 1 year prior to Screening or anticipated during the study
10. Active pulmonary tuberculosis requiring treatment during Screening
11. Hospitalization for underlying lung disease during Screening
12. Acute pulmonary exacerbation (eg, COPD or bronchiectasis) requiring treatment with antibiotics, or corticosteroids (IV or oral),within 4 weeks prior to and during Screening
13. Predicted forced expiratory volume in 1 second (FEV1) < 35%, prebronchodilator use
14. Current smoker
15. History of lung transplantation
16. Use of inhaled or systemic aminoglycosides with activity against MAC (eg, amikacin, kanamycin, or streptomycin) during Screening
17. Prior exposure to ALIS (including clinical study)
18. Known hypersensitivity to aminoglycosides
19. Disseminated MAC infection
20. Positive pregnancy test or lactation at Screening. All WOCBP will be tested. Women not of child-bearing potential are defined as postmenopausal (ie, amenorrheic for 12 months without an alternative medical cause), or naturally or surgically sterile through bilateral oophorectomy, hysterectomy, or bilateral salpingectomy. For women under the age of 45, confirmatory testing with follicle stimulating hormone should be considered.)
21. Administration of any investigational drug within 8 weeks prior to Screening
22. Acquired and primary immunodeficiency syndromes (eg, HIVpositive, regardless of CD4 counts)
23. Significant (as determined by the Investigator) hearing loss, vestibular dysfunction, neuromuscular weakness or a diagnosis of myasthenia gravis, where the potential risk of aminoglycoside toxicity outweighs the potential benefit
24. Aspartate aminotransferase or alanine aminotransferase = 3 times the upper limit of normal (ULN) or total bilirubin = 2 times ULN at Screening
25. Absolute neutrophil count = 500/µL at Screening
26. Serum creatinine > 2 times ULN at Screening
27. Current alcohol, medication, or illicit drug abuse
28. Any condition that, in the opinion of the Investigator, interferes with ability to safely complete the study or adhere to study requirements |
I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:
1. Diagnosi di fibrosi cistica (CF)
2. Anamnesi di 3 o più infezioni polmonari MAC precedenti
3. Aver ricevuto un trattamento antibiotico antimicobatterico per l’attuale infezione polmonare MAC
4. Infezione polmonare MAC refrattaria, definita come la presenza di colture positive per MAC durante il trattamento con un regime antibiotico regime antimicobatterico multifarmaco per un minimo di 6 mesi consecutivi e nessun trattamento efficace documentato, definito come una coltura di espettorato negativo per MAC e cessazione del trattamento
5. Recidiva di precedente infezione polmonare MAC, definita come una coltura di espettorato positivo per MAC = 6 mesi dalla cessazione del precedente trattamento efficace
6. Isolato MAC con MIC di amikacina liposomiale = 128 µg/mL allo screening
7. Evidenza di una cavità polmonare = 2 cm di diametro, come determinato dalla TC del torace, letta a livello locale, entro 6 mesi dallo screening
8. Riscontro radiografico di nuovo consolidamento lobare, atelettasia, versamento pleurico significativo o pneumotorace durante le cure cliniche di routine nei 2 mesi precedenti allo screening
9. Tumore maligno attivo del polmone (primario o metastatico) o qualsiasi tumore maligno che richieda chemioterapia o radioterapia nell’anno che precede lo screening o prevista durante lo studio10. Tubercolosi polmonare attiva che richiede trattamento durante lo screening
11. Ricovero in ospedale per malattia polmonare preesistente durante lo screening
12. Esacerbazione polmonare acuta (ad esempio, BPCO o bronchiectasia) che richiede trattamento con antibiotici, o corticosteroidi (per via endovenosa o orale), nelle 4 settimane prima e durante lo screening
13. Volume espiratorio forzato previsto in 1 secondo (FEV1) < 35%, prima dell’utilizzo del broncodilatore
14. Attualmente fumatore
15. Anamnesi di trapianto di polmone
16. Uso di aminoglicosidi inalatori o sistemici con attività contro il MAC (ad esempio, amikacina, kanamicina o streptomicina) durante lo screening
17. Precedente esposizione ad ALIS (incluso studio clinico)
18. Nota ipersensibilità agli aminoglicosidi
19. Infezione MAC diffusa
20. Test di gravidanza positivo o allattamento allo screening. Tutte le WOCBP saranno testate. Le donne non potenzialmente fertili sono definite come in post-menopausa (cioè con amenorrea per 12 mesi senza una causa medica alternativa), o naturalmente o chirurgicamente sterili tramite ooforectomia bilaterale, isterectomia o salpingectomia bilaterale. Per le donne di età inferiore ai 45 anni, è necessario prendere in considerazione un test di conferma con l'ormone follicolo-stimolante.
21. Somministrazione di qualsiasi prodotto sperimentale nelle 8 settimane che precedono lo screening
22. Sindromi da immunodeficienza acquisita e primaria (ad esempio positività a HIV, indipendentemente dalla conta dei CD4)
23. Significativa (come determinato dallo sperimentatore) perdita dell'udito, disfunzione vestibolare, debolezza neuromuscolare o una diagnosi di miastenia grave, dove il potenziale rischio di tossicità da aminoglicosidi supera il potenziale beneficio
24. Aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi =3 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale =2 volte ULN allo screening.
25. Conta assoluta dei neutrofili =500/µl allo screening
26. Creatinina sierica > 2 volte ULN allo screening
27. Attuale abuso di alcool, farmaci o droghe illecite
28. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferisca con la capacità di completare lo studio in sicurezza o di rispettare i requisiti dello studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Findings on psychometric validation optimized and reported for:
1) Cross-sectional validation (modern psychometrics, internal consistency, concurrent validity, and known-groups validity) at Baseline.
2) Test-retest reliability between Screening and Baseline among subjects reporting no change on Patient Global Impression of Severity (PGI-S) between Screening and Baseline. PGI-S anchors will be PRO specific, with a respiratory and fatigue PGI-S applied to the Quality of Life – Bronchiectasis (QOL-B) respiratory domain and Patient-Reported Outcome Measurement Information System – Fatigue-Short Form 7a (PROMIS F-SF 7a), respectively.
3) Within-subject meaningful change estimated via anchor-based methods and validated via empirical cumulative distribution functions (eCDFs) and probability density functions (ePDFs) between Baseline and End of Study (EOS) (Month 7). |
Risultati della validazione psicometrica ottimizzati e
documentati per:
1) Validazione trasversale (psicometria moderna, coerenza interna, validità concorrente e validità per gruppi noti) al baseline.
2) Stima dell’affidabilità del test-retest tra lo screening e il baseline nei soggetti che non hanno riportato alcun cambiamento nell'Impressione globale di gravità del paziente (Patient Global Impression of Severity [PGIS]) tra lo screening e il baseline. I punti di riferimento (anchors) del PGI-S saranno PRO specifici, con un PGIS respiratorio e uno sull’affaticamento applicati rispettivamente al dominio respiratorio del Questionario sulla qualità della vita per la bronchiettasia (Quality of Life–Bronchiectasis [QOL-B]) e al Sistema informativo basato sulla valutazione dell’esito riferito dal paziente - Modulo breve sull’affaticamento 7a (Patient-Reported Outcome Measurement Information System –Fatigue-Short Form 7a [PROMIS F-SF 7a]).
3)Cambiamento significativo nel soggetto stimato tramite metodi anchor-based e validato tramite funzioni di distribuzione cumulativa empirica (eCDF) e funzioni di densità di probabilità (ePDF) tra il baseline e la fine dello studio (EOS) (Mese 7). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Baseline
2) Between screening and baseline and
3) Between Baseline and End of Study (EOS) (Month 7). |
1) Baseline
2) Tra lo screening e il basale e
3) Tra il basale e la fine dello studio (EOS) (mese 7). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Proportion of subjects achieving culture conversion by EOT (Month 6) (negative cultures for MAC at Month 5 and Month 6)
Change from Baseline to 1 month off treatment (Month 7) in respiratory symptoms (as assessed by QOL-B)
Change from Baseline to 1 month off treatment (Month 7) in fatigue symptoms (as assessed by PROMIS F-SF 7a)
Time to culture conversion (2 consecutive negative cultures of baseline to EOT assessments)
Time to first negative culture (of baseline to EOT assessments)
Proportion of subjects who develop a MAC isolate with amikacin MIC = 128 µg/mL at any timepoint during the study
Proportion of subjects who achieved culture conversion and subsequently have a MAC positive culture that is the same species and
genome as cultured at Screening/Baseline.
Proportion of subjects who achieved culture conversion and subsequently have a MAC positive culture that is different than cultured at Screening/Baseline (different species or same species but different genome).
Incidence and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and other safety variables (eg, vital signs, physical examination, clinical laboratory values) from Baseline through the EOS. |
Percentuale di soggetti che raggiungono la conversione colturale entro l'EOT (Mese 6) (colture negative per il MAC al Mese 5 e al Mese 6)
Variazione dal baseline a 1 mese dopo la sospensione del trattamento (Mese 7) nei sintomi respiratori (valutati tramite QOL-B)
Variazione dal baseline a 1 mese dopo la sospensione del trattamento (Mese 7) nei sintomi diaffaticamento (valutati tramite PROMIS F-SF 7a)
Tempo necessario per ottenere la conversione colturale (2 colture negative consecutive nelle valutazioni dalla baseline a EOT)
Tempo necessario per ottenere la prima coltura negativa (nelle valutazioni alla baseline a EOT)
Percentuale di soggetti che sviluppano un isolato MAC con MIC di amikacina = 128 µg/mL in qualsiasi momento durante lo studio
Percentuale di soggetti che hanno ottenuto la conversione colturale e successivamente presentano una coltura MAC positiva avente la stessa specie e lo stesso genoma della coltura rilevata allo screening/baseline.
Percentuale di soggetti che hanno ottenuto la conversione colturale e successivamente presentano una coltura MAC positiva diversa rispetto a quella rilevata allo screening/baseline (specie diverse o stessa specie ma genoma diverso).
Incidenza e gravità degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) e altre variabili di sicurezza (ad esempio, funzioni vitali, esame obiettivo, valori clinici di laboratorio) dalla baseline fino alla EOS |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Baseline to 1 month off treatment (Month 7). Month 5 and 6 |
| Dal basale a 1 mese di interruzione del trattamento (mese 7). Mese 5 e 6 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Compresse di azitromicina ed etambutolo |
| Azithromycin and Ethambutol Tablets |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 85 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Chile |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Greece |
| Hungary |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 17 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 17 |
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