| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Peripheral neuropathic pain |
| Dolor neuropático periférico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Peripheral neuropathic pain |
| Dolor neuropático periférico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Bones and nerves physological processes [G11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10034606 |
| E.1.2 | Term | Peripheral neuropathies |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To evaluate the efficacy of once-daily PGB XR for the treatment of subjects with peripheral neuropathic pain. |
• Evaluar la eficacia de la toma diaria de PGB de liberación lenta en el tratamiento de los sujetos con dolor
neuropático periférico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess changes in physical functioning of subjects with peripheral neuropathic pain after initiating once-daily PGB XR.
• To assess changes in emotional functioning measures of subjects with peripheral neuropathic pain after initiating once-daily PGB XR.
• To evaluate the global improvement of subjects with peripheral neuropathic pain after initiating once-daily PGB XR.
• To evaluate the treatment response of subjects with peripheral neuropathic pain after initiating once-daily PGB XR. |
• Valorar los cambios en la actividad física de los sujetos con dolor neuropático periférico tras iniciar la toma diaria de PGB de liberación lenta.
• Valorar los cambios en las mediciones del estado emocional de los sujetos con dolor neuropático periférico tras iniciar la toma diaria de PGB de liberación lenta.
• Evaluar la mejoría global de los sujetos con dolor neuropático periférico tras iniciar la toma diaria de PGB de liberación lenta.
• Evaluar la respuesta al tratamiento de los sujetos con dolor neuropático periférico tras iniciar la toma diaria de PGB de liberación lenta. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects must be willing and capable of giving signed informed consent.
2. Subject must be 18 to 80 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent.
3. Probable or definite NP diagnosis according to the IASP grading system.
4. Diagnosis of either painful diabetic neuropathy (PDN) or PHN.
5. Presence of chronic peripheral neuropathic pain for more than 3 months and less than 10 years prior to Screening.
6. Subjects with weekly average NPRS pain assessment score of > or = 4 and < or = 9 at Baseline (Visit 1).
7. Female subjects:
a) A female subject is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least 1 of the following conditions applies:
i) Not a woman of childbearing potential (WOCBP).
OR
ii) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 3 months after the last dose of study treatment.
8. Disease specific criteria
a) Painful Diabetic Neuropathy: PDN subjects with diagnosis of type 1 or type 2 diabetes mellitus with painful distal symmetrical sensorimotor neuropathy of more than 3 months duration with all of the following:
i) Neuropathic symptoms (e.g., numbness, nonpainful paresthesias or tingling, nonpainful sensory distortions or misinterpretations, etc).
ii) Decreased distal sensation (e.g., decreased vibration, pinprick sensation, light touch, etc).
iii) Glycosylated hemoglobin A1c (HbA1c) of < or = 9.5%.
iv) Stable anti-diabetic treatment for at least 3 months prior to Screening.
v) No evidence of skin ulcers, advanced retinopathy (defined as greater than State 3 [moderate nonproliferative diabetic retinopathy]) severe nephropathy, or obstructive atherosclerotic disease resulting from their diabetes.
b) Postherpetic Neuralgia: PHN subjects with pain persisting for more than 3 months after onset of herpes zoster rash with lesions healed. |
1. Los sujetos deben tener la disposición y la capacidad para otorgar el consentimiento informado firmado.
2. El sujeto debe tener entre 18 y 80 años, ambos inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado.
3. Diagnóstico probable o definitivo de dolor neuropático (DN) según el sistema de clasificación de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP, del inglés, International Association for the Study of Pain).
4. Diagnóstico de neuropatía diabética dolorosa (NDD) o de NPH.
5. Presencia de dolor neuropático periférico crónico durante más de 3 meses y menos de 10 años antes del periodo de selección.
6. Sujetos con una puntuación en la valoración del dolor promedio semanal de la escala NPRS de > or = 4 y < o = 9 en el inicio (Visita 1).
7. Mujeres:
a) Se podrá seleccionar a una mujer para participar en el estudio si esta no está embarazada, no está dando el pecho y si cumple al menos una de las condiciones siguientes:
i) No es una mujer con posibilidad de quedar embarazada.
O
ii) Es una mujer con posibilidad de quedar embarazada que acepta utilizar métodos anticonceptivos a lo largo del periodo de tratamiento y durante 3 meses como mínimo después de la última dosis del tratamiento del estudio.
8. Criterios específicos de cada enfermedad
a) Neuropatía diabética dolorosa: sujetos con NDD con un diagnóstico de diabetes mellitus de tipo 1 o de tipo 2 y con neuropatía sensitivomotora simétrica distal dolorosa de más de 3 meses de duración que presenta todo lo siguiente:
i) Síntomas neuropáticos (p. ej., entumecimiento, parestesias no dolorosas u hormigueo, distorsiones sensoriales no dolorosas o malinterpretaciones, etc.).
ii) Sensibilidad distal reducida (p. ej., vibración reducida, sensación de "alfileres" clavados, mayor sensibilidad al tacto, etc.).
iii) Hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) del < o = 9,5 %.
iv) Tratamiento antidiabético estable durante 3 meses como mínimo antes del periodo de selección.
v) Sin indicios de úlceras cutáneas, retinopatía avanzada (superior al estadio 3 [retinopatía diabética no proliferativa moderada]), nefropatía grave o enfermedad cardiovascular arterioesclerótica obstructiva causadas por la diabetes.
b) Neuralgia postherpética: sujetos con NPH con dolor persistente durante más de 3 meses tras el inicio de la erupción por la infección del herpes zóster con lesiones cicatrizadas. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects with evidence of a known etiology of peripheral neuropathy other than diabetes mellitus or postherpetic infection, including but not limited to hereditary (e.g., amyloidosis, Tangier disease, Fabry’s disease, hereditary sensory autonomic neuropathy), alcohol-related neuropathy, drug-induced neuropathy (chemotherapy, antibiotics, antiretrovirals, or other neurotoxic agents), or autoimmune disease.
2. Subjects with diagnosis of fibromyalgia.
3. Subjects with very severe pain likely to affect self-assessment of pain due to DPN or PHN.
4. Subjects with skin conditions likely to alter sensation.
5. History of alcohol or substance dependence or abuse within 1 year before the study initiation.
6. Previous failed PGB treatment due to lack of efficacy, experienced hypersensitivity, or intolerance to PGB or other alfa2-delta ligands.
7. History or presence of clinically significant or unstable cardiovascular, gastrointestinal, renal, or psychiatric disease or other condition that may indicate an increased risk of study participation or interfere with interpretation of the study results.
8. History or presence of any clinically significant abnormality in vital signs, electrocardiogram (ECG), or laboratory test results or has any medical or psychiatric condition that, in the opinion of the Investigator, may interfere with the study procedures or compromise subject safety.
9. History of suicide attempt within 6 months prior to Screening, or a positive response to item 4 or 5 of the Columbia Suicide Severity Rating Scale (CSSRS).
10. Episode of major depression within 6 months prior to Screening (clinically stable minor depression is not exclusionary).
11. Pregnant or breastfeeding women.
12. Subjects who have cognitive ability that makes it difficult to understand the nature, scope, and possible outcomes of the clinical study or who are not cooperative in the clinical study, as judged by the Investigator.
13. Subjects with aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > or = 3 × the upper limit of normal (ULN) or bilirubin > or = 1.5 × ULN (isolated increase of bilirubin in fasting condition, consistent with Gilbert’s syndrome, is acceptable) or clinically significant abnormalities in biochemistry and hematology at Screening.
14. Subjects with creatinine clearance (CrCl) < or = 60 mL/minute.
15. Subjects with a history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection, history of Hepatitis B infection within the past year, or history of Hepatitis C infection that has not been adequately treated.
16. Subjects that have initiated a chronic therapy with analgesics < or = 14 days before the Screening phase.
Note: Subjects chronically using analgesics, for conditions other than NP, may continue but they should not change the pattern of use during the study.
17. Unable or unwilling to comply with the prohibited concomitant medication restrictions as detailed in the list of excluded medication.
18. Treatment with live attenuated vaccines (including live attenuated COVID-19 vaccines) within 2 weeks before the IMPs administration or during the study.
19. History of COVID-19 PCR positivity within 3 months before the IMPs administration, suspected COVID-19 based on clinical presentation within 3 months before the IMPs administration, COVID 19 requiring hospitalization, or presence of long-term sequelae of COVID-19 after discussion with medical monitor.
20. Use of capsaicin patch within 3 months prior to Screening.
21. Pregabalin use in the last 30 days. Subjects taking PGB in the last 30 days should be washed out of PGB for at least 30 days prior to Screening Visit. |
1. Sujetos con indicios de una etiología conocida de neuropatía periférica que no sea la diabetes mellitus ni la infección postherpética, incluidas entre otras, algunas enfermedades hereditarias (p. ej., amiloidosis, enfermedad de Tangier, enfermedad de Fabry, neuropatía autonómica sensitiva hereditaria), nefropatía alcohólica, neuropatía yatrógena (quimioterapia, antibióticos, antirretrovíricos u otros agentes neurotóxicos) o enfermedades autoinmunitarias.
2. Sujetos con diagnóstico de fibromialgia.
3. Sujetos con dolor muy grave que podría afectar a la autoevaluación del dolor debido a la NPD o la NPH.
4. Sujetos con enfermedades cutáneas que podrían alterar la sensibilidad.
5. Antecedentes de alcoholismo o drogodependencia en el año anterior al comienzo del estudio.
6. Tratamiento previo con PGB fallido debido a la falta de eficacia, a reacción alérgica o a intolerancia a la PGB u otros ligandos alfa2-delta.
7. Antecedentes o presencia de enfermedad cardiovascular, gastrointestinal, renal o psiquiátrica clínicamente relevante o inestable, o de cualquier otra enfermedad que pueda suponer un riesgo elevado para su participación en el estudio o que pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio.
8. Antecedentes o presencia de alguna anomalía clínicamente relevante en las constantes vitales, en un electrocardiograma (ECG) o en los resultados de las pruebas analíticas, o de alguna enfermedad o trastorno psiquiátrico que, en opinión del investigador, pueda interferir en los procedimientos del estudio o comprometer la seguridad del sujeto.
9. Antecedentes de intento de suicidio en los 6 meses previos al periodo de selección o una respuesta afirmativa en las preguntas 4 o 5 de la Escala Columbia para la Evaluación del Riesgo de Suicidio (CSSRS, del inglés, Columbia Suicide Severity Rating Scale).
10. Episodio de depresión mayor en los 6 meses previos al periodo de selección (la depresión menor clínicamente estable no sería excluyente).
11. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
12. Sujetos con una capacidad cognitiva que les hace difícil comprender la naturaleza, el alcance y los posibles resultados del estudio clínico, o que, a juicio del investigador, no cooperan en el estudio clínico.
13. Sujetos con un valor de aspartato aminotransferasa (AST) o de alanina aminotransferasa (ALT) > o = 3 × el límite superior de la normalidad (LSN), con un valor de bilirrubina > o = 1,5 × el LSN (el aumento aislado de la bilirrubina en ayunas, coherente con el síndrome de Gilbert, es aceptable), o con anomalías clínicamente relevantes en los resultados de bioquímica o de hematología en el periodo de selección.
14. Sujetos con un valor de aclaramiento de creatinina (CrCl) < o = 60 ml/minuto.
15. Sujetos con antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B en el año anterior o con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C que no se ha tratado de manera adecuada.
16. Sujetos que han iniciado un tratamiento crónico con analgésicos < o = 14 días antes de la fase de selección.
Nota: Los sujetos que toman analgésicos para tratar enfermedades crónicas diferentes del DN pueden continuar; sin embargo, no deben cambiar la pauta de uso durante el estudio.
17. Sujetos que no pueden o no quieren cumplir las restricciones de medicamentos simultáneos prohibidos, tal y como se detalla en la lista de medicamentos excluidos.
18. Tratamiento con vacunas atenuadas (incluidas las vacunas atenuadas contra la COVID-19) en las 2 semanas previas a la administración del medicamento en fase de investigación (MEI) o durante el estudio.
19. Antecedentes de resultado positivo en COVID-19 obtenido mediante PCR en los 3 meses previos a la administración del MEI, sospecha de COVID-19 según el cuadro clínico del sujeto en los 3 meses anteriores a la administración del MEI, COVID-19 que requirió hospitalización, o presencia de secuelas a largo plazo por COVID-19 tras el análisis con el monitor médico.
20. Uso de parches de capsaicina en los 3 meses previos al periodo de selección.
21. Toma de pregabalina en los últimos 30 días. Los sujetos que en los últimos 30 días hayan tomado PGB deben someterse a un periodo de reposo farmacológico de la PGB durante un mínimo de 30 días antes de la visita de selección. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Change in average daily pain (ADP) score on the Numeric Pain Rating Scale (NPRS) from single-blind (SB) baseline to the end of the double-blind (DB) treatment period. |
| • Cambio en la puntuación del dolor promedio diario (ADP) en la Escala Numérica de Valoración del Dolor (NPRS, del inglés, Numeric Pain Rating Scale) desde el inicio con enmascaramiento único hasta el final del periodo de tratamiento con enmascaramiento doble. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change in ADP score on the NPRS from DB baseline to the end of the DB treatment period.
• Change in the NPSI measure of chronic pain from DB baseline to the end of the DB treatment period.
• Change in the daily physical functioning according to the self-administered Brief Pain Inventory (BPI-SF) from SB baseline to the end of the DB treatment period. Change from DB baseline will be evaluated, also.
• Change in the health-related quality of life (HRQoL) measured with the 36-item Short-Form Health Survey (SF-36) from SB baseline to the end of the DB treatment period. Change from DB baseline will be evaluated, also.
• Change in the quality and quantity of sleep measured with the Medical Outcomes Study Sleep Scores (MOS-SS) from SB baseline to the end of the DB treatment period. Change from DB baseline will be evaluated, also.
• Change in the overall emotional functioning assessed with the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) from SB baseline to the end of the DB treatment period. Change from DB baseline will be evaluated, also.
• Percentage of subjects reporting > or = 30% decrease in mean pain score on the NPRS from SB baseline to the end of the DB treatment period. Percentage of responder subjects from DB baseline will be evaluated, also.
• Percentage of subjects reporting > or =50% decrease in mean pain score on the NPRS from SB baseline to the end of the DB treatment period. Percentage of responder subjects from DB baseline will be evaluated, also.
• Time to loss of therapeutic response (LTR), defined as a reduction < 30% pain response relative to SB baseline or discontinuation due to adverse event (AE) or due to lack of efficacy. Pain response relative to DB baseline will be evaluated, also.
• Time to LTR, defined as a reduction < 50% pain response relative to SB baseline or discontinuation due to AE or due to lack of efficacy. Pain response relative to DB baseline will be evaluated, also.
• Subject’s subjective overall health status and improvement assessed with the Patient Global Impression of Change (PGIC) at the end of the DB treatment period.
• Subject’s overall health status and improvement assessed with the Clinician Global Impression of Change (CGIC) by the Investigator at the end of the DB treatment period. |
• Cambio en la medición del dolor crónico en el Inventario de Síntomas del Dolor Neuropático (NPSI, del inglés, Neuropathic Pain Symptom inventory) desde el inicio con enmascaramiento único hasta el final del periodo de tratamiento con enmascaramiento doble.
• Cambio en la puntuación ADP de la escala NPRS desde el inicio con enmascaramiento doble hasta el final del periodo de tratamiento con enmascaramiento doble.
• Cambio en la medición del dolor crónico en el inventario NPSI desde el inicio con enmascaramiento doble hasta el final del periodo de tratamiento con enmascaramiento doble.
• Cambio en la actividad física diaria según la puntuación del Inventario Breve del Dolor (BPI, del inglés, Brief Pain Inventory) rellenado por el sujeto desde el inicio con enmascaramiento único hasta el final del periodo de tratamiento con enmascaramiento doble. También se evaluará el cambio desde el inicio con enmascaramiento doble.
• Cambio en la calidad de vida relacionada con la salud medida con el Cuestionario de Salud SF-36 desde el inicio con enmascaramiento único hasta el final del periodo de tratamiento con enmascaramiento doble. También se evaluará el cambio desde el inicio con enmascaramiento doble.
• Cambio en la calidad y la cantidad del sueño medidas con la Escala del Sueño del Estudio de Resultados Médicos (MOS-SS, del inglés, Medical Outcomes Study Sleep Score) desde el inicio con enmascaramiento único hasta el final del periodo de tratamiento con enmascaramiento doble. También se evaluará el cambio desde el inicio con enmascaramiento doble.
• Cambio en el estado emocional global evaluado con la Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HADS, del inglés, Hospital Anxiety and Depression Scale) desde el inicio con enmascaramiento único hasta el final del periodo de tratamiento con enmascaramiento doble. También se evaluará el cambio desde el inicio con enmascaramiento doble.
• Porcentaje de sujetos que refieren una reducción > o = 30 % en la puntuación del dolor promedio de la escala NPRS desde el inicio con enmascaramiento único hasta el final del periodo de tratamiento con enmascaramiento doble. También se evaluará el porcentaje de sujetos que responden al tratamiento desde el inicio con enmascaramiento doble.
• Porcentaje de sujetos que refieren una reducción > o =50 % en la puntuación del dolor promedio de la escala NPRS desde el inicio con enmascaramiento único hasta el final del periodo de tratamiento con enmascaramiento doble. También se evaluará el porcentaje de sujetos que responden al tratamiento desde el inicio con enmascaramiento doble.
• Tiempo hasta la pérdida de respuesta terapéutica, definida como una reducción en la respuesta al dolor <30 % respecto al inicio con enmascaramiento único, o como el abandono del estudio por parte del sujeto debido a un acontecimiento adverso (AA) o a la falta de eficacia del medicamento. También se evaluará la respuesta al dolor respecto al inicio con enmascaramiento doble.
• Tiempo hasta la pérdida de respuesta terapéutica, definida como una reducción en la respuesta al dolor <50 % respecto al inicio con enmascaramiento único, o como el abandono del estudio por parte del sujeto debido a un AA o a la falta de eficacia del medicamento. También se evaluará la respuesta al dolor respecto al inicio con enmascaramiento doble.
• El estado de salud global subjetivo del sujeto y su mejoría evaluados con la Escala de Impresión Global del Cambio del Paciente (PGIC, del inglés, Patient Global Impression of Change) al final del periodo de tratamiento con enmascaramiento doble.
• El estado de salud global del sujeto y su mejoría evaluados por parte del investigador a través de la Escala de Impresión Clínica Global del Cambio (CGIC, del inglés, Clinician Global Impression of Change) al final del periodo de tratamiento con enmascaramiento doble. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last subject |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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