| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma (MIBC) of the Bladder |
| Carcinoma uroteliale della vescica muscolo-invasivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bladder cancer |
| cancro della vescica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046714 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046720 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder stage II |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046721 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046722 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare bladder intact event-free survival (BI-EFS) in participants receiving TAR-200 in combination with cetrelimab versus concurrent
chemoradiotherapy. |
| Confrontare la sopravvivenza libera da eventi a vescica intatta (BI-EFS) nei partecipanti che ricevono TAR 200 in associazione con cetrelimab rispetto alla chemioradioterapia concomitante. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare metastasis-free survival (MFS) in participants receiving TAR-200 in combination with cetrelimab versus concurrent chemoradiotherapy
- To compare the Overall Survival (OS) in participants receiving TAR-200 in combination with cetrelimab versus concurrent chemoradiotherapy
- To compare the Overall Response Rate (ORR)
(Complete Response [CR] or Partial Response [PR]) in both treatment arms at Week 18, in participants who are have pathologic stage T1 at baseline
- To assess the safety and tolerability of participants receiving TAR-200 in combination with cetrelimab versus concurrent chemoradiotherapy
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• Confrontare la sopravvivenza libera da metastasi (MFS) nei partecipanti che ricevono TAR 200 in associazione con cetrelimab rispetto alla chemioradioterapia concomitante.
• Confrontare la sopravvivenza complessiva (OS) nei partecipanti che ricevono TAR 200 in associazione con cetrelimab rispetto alla chemioradioterapia concomitante.
• Confrontare il tasso di risposta complessiva (ORR) (Risposta completa [CR] o Risposta parziale [PR]) in entrambi i bracci di trattamento alla Settimana 18, nei partecipanti di stadio patologico =T1.
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità dei partecipanti che ricevono TAR 200 in associazione con cetrelimab rispetto alla chemioradioterapia concomitante. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. > =18 years (or the legal age of consent in the jurisdiction in which the study is taking place) at the time of informed consent
2. Histologically proven, cT2-T4a N0, M0 infiltrating urothelial carcinoma of the bladder. Diagnosis must have been within 90 days of randomization date. Participants with variant histologic subtypes (e.g. squamous cell carcinoma) are allowed if urothelial (transitional cell) differentiation is predominant (e.g. 20% variant histologic subtype). However, the presence of any neuroendocrine, micropapillary, signet ring cell, plasmacytoid, or sarcomatoid features will make a participant ineligible
3. Ineligible for or have elected not to undergo radical cystectomy.
4. All adverse events associated with any prior surgery and/or intravesical therapy must have resolved to CTCAE version 5.0 Grade = 2 prior to randomization
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status Grade 0, 1, or 2
6. Thyroid function tests within normal range or stable on hormone supplementation per investigator assessment.
7. Adequate bone marrow, liver, and renal function:
a. Bone marrow function (without the support of cytokines or erythropoiesis-stimulating agent in preceding two weeks):
i. Absolute neutrophil count (ANC) = 1,000/mm^3
ii. Platelet count =75,000/mm^3
iii. Hemoglobin =8.0 g/dL
b. Liver function:
i. Total bilirubin =1.5 x ULN OR direct bilirubin =ULN for participants
with total bilirubin levels >1.5xULN (except participants with Gilbert’s Syndrome, who must have a total bilirubin < 3.0 mg/dL),
ii. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) =2.5x institutional ULN
c. Renal function:
- Creatinine clearance >40 mL/min either directly measured via 24-hour urine collection, calculation using the Cockcroft-Gault formula, or
calculation for the Modification of Diet in Renal Disease for adult participants.
8. Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the use of contraceptive methods for participants participating in clinical studies.
Please see the protocol for all inclusion criteria |
1. Almeno 18 anni di età (oppure l'età legale per poter dare il proprio consenso prevista nella giurisdizione nella quale si effettuerà lo studio) al momento del consenso informato.
2. Carcinoma della vescica uroteliale infiltrante cT2-T4a N0, M0, dimostrato istologicamente . La diagnosi deve essere effettuata entro 90 giorni dalla data di randomizzazione. I partecipanti con sottotipi istologici varianti (ad es., carcinoma a cellule squamose) sono ammessi se la differenziazione uroteliale (cellula di transizione) è predominante (ad es., sottotipo istologico variante <20%). Tuttavia, la presenza di eventuali caratteristiche neuroendocrine, micropapillari, cellule ad anello con castone, plasmacitoidi o sarcomatoidi renderà i partecipanti non idonei.
3. Non essere idoneo o aver scelto di non sottoporsi a cistectomia radicale.
4. Tutti gli eventi avversi associati a qualsiasi precedente intervento chirurgico e/o terapia intravescicale devono essersi risolti e aver raggiunto un Grado = 2 di CTCAE versione 5.0 prima della randomizzazione
5. Performance status secondo l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di Grado 0, 1 oppure 2.
6. Test di funzionalità tiroidea entro il range di normalità oppure stabilizzato con integrazione ormonale in base a quanto valutato dallo sperimentatore.
7. Adeguata funzionalità del midollo osseo, epatica e renale:
a. Funzionalità del midollo osseo (in assenza di supporto di citochine o agenti stimolanti l'eritropoiesi nelle due settimane precedenti):
i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1.000/mm3
ii. Conta piastrinica = 75.000/mm3
iii. Emoglobina = 8,0 g/dl
b. Funzionalità epatica:
i. Bilirubina totale = 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (ad eccezione dei partecipanti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dl)
ii. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = 2,5 x ULN dell'istituzione
c. Funzionalità renale:
• Clearance della creatinina > 40 ml/min misurata direttamente mediante raccolta delle urine nelle 24 ore, calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault oppure calcolata in base allo studio Modification of Diet in Renal Disease per i partecipanti adulti.
8. L'uso di contraccettivi da parte di uomini o donne deve essere coerente con le normative locali riguardanti l'uso di metodi contraccettivi per i partecipanti a studi clinici
Si prega di visualizzare il protocollo per tutti i criteri di inclusione |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Active malignancies other than the disease being treated under study.
2. Must not have had urothelial carcinoma or histological variant at any site outside of the urinary bladder.
3. Must not have diffuse carcinoma in situ based on cystoscopy and biopsy. Diffuse, or multi-focal, CIS is defined as the presence of at least 4 distinct CIS lesions in the bladder
at the time of the Screening re-TURBT.
4. Participants must not have evidence of cT4b, or N1-3, or M1 disease based on local radiology staging within 42 days prior to randomization.
5. Presence of any bladder or urethral anatomic feature that, in the opinion of the investigator, may prevent the safe placement, indwelling use, or removal of TAR-200.
6. Evidence of bladder perforation during diagnostic cystoscopy.
7. Bladder post-void residual volume >350 mL at screening after second voided urine.
8. History of clinically significant polyuria with recorded 24-hour urine volumes greater than 4,000-mL.
9. Currently participating or has participated in a study of an investigational agent and received study therapy or investigational device within 4 weeks prior to randomization.
10. Received intervening intravesical chemotherapy or immunotherapy from the time of most recent cystoscopy/Transurethral Resection of Bladder Tumor to starting study treatment.
11. Prior therapy with an anti-programmed cell death 1, anti-PD-ligand 2 agent, or with an agent directed to another co-inhibitory T-cell receptor.
12. Participants with a history of Grade =3 toxic effects when using anti-TNF or anti-IL-6 agents.
13. Received prior systemic chemotherapy, targeted small molecule therapy, or radiation therapy within 2 weeks prior to starting study treatment or not recovered from adverse events due to a previously administered agent.
14. An active, known or suspected autoimmune disease.
15. Received a live virus vaccine within 30 days prior to planned start of study treatment.
16. Active infection requiring systemic therapy within 14 days prior to randomization.
17. Has had an allogeneic tissue/solid organ transplant.
18. A pyeloureteral tube externalized to the skin is exclusionary. Unilateral nephrostomy tube or ureteral stent is permitted if it does not interfere with placement or retention of TAR-200 in the bladder. Participants with unilateral hydronephrosis are permitted; however, participants with bilateral hydronephrosis are excluded.
19. Indwelling urinary catheters are not permitted; however, intermittent catheterization is acceptable.
20. Participants who require immunosuppressive medications including but not limited to systemic corticosteroid at doses >10 mg/day of prednisone or its equivalence, methotrexate, cyclosporine, azathioprine, and TNF-alpha blockers. Use of immunosuppressive medications for the management of immune related adverse events, infusion related reactions, or in participants with contrast allergies is acceptable. Use of inhaled, topical, and intranasal corticosteroids are permitted.
21. Must not have clinically significant liver disease that precludes participant treatment regimens prescribed on the study
Please see the protocol for all exclusion criteria |
1. Neoplasie attive diverse dalla malattia trattata nello studio.
2. Non deve aver avuto carcinoma uroteliale o variante istologica in nessun sito al di fuori della vescica urinaria.
3. Assenza di carcinoma in situ (CIS) diffuso basato su cistoscopia e biopsia. Si definisce CIS diffusa o multifocale la presenza di almeno 4 lesioni CIS distinte nella vescica al momento dello screening re-TURBT.
4. I partecipanti non devono avere evidenza di malattia cT4b, o N1-3 o M1 in base alla stadiazione radiologica locale entro 42 giorni dalla randomizzazione
5. Presenza di eventuali caratteristiche anatomiche della vescica o dell'uretra che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possano impedire il posizionamento sicuro, l'uso in situ o la rimozione di TAR-200.
6. Evidenza di perforazione della vescica durante la cistoscopia diagnostica.
7. Volume di residuo urinario post-minzionale (PVR) > 350 ml allo screening dopo l'emissione della seconda urina.
8. Anamnesi di poliuria clinicamente significativa con volumi di urina raccolta nelle 24 ore superiori a 4.000 ml.
9. Paziente che stia attualmente partecipando o abbia partecipato a uno studio su un agente sperimentale e a cui sia stata somministrata la terapia dello studio o che abbia utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane prima della randomizzazione.
10. Paziente che abbia ricevuto un trattamento di chemioterapia o immunoterapia intravescicale a partire dalla più recente cistoscopia/resezione transuretrale del tumore vescicale all'inizio del trattamento dello studio.
11. Precedente terapia con un agente anti-morte cellulare programmata 1 (PD-1), un agente anti-PD-ligando 2 (L2) oppure con un agente diretto a un altro recettore co-inibitorio espresso sulle cellule T
12. Sono esclusi i partecipanti con anamnesi di effetti tossici di Grado =3 durante l'uso di agenti anti-TNF o anti-IL-6
13. Paziente che abbia ricevuto precedente chemioterapia sistemica, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si sia ripreso da eventi avversi causati da un agente somministrato in precedenza.
14. Partecipanti con una malattia autoimmune attiva, accertata o sospetta
15. Paziente che abbia assunto un vaccino con virus vivo negli ultimi 30 giorni precedenti l'inizio pianificato del trattamento dello studio.
16. Infezione attiva che richieda terapia sistemica entro 14 giorni prima della randomizzazione.
17. Paziente che abbia subito un trapianto di tessuto allogenico/di organi solidi.
18. Sono esclusi pazienti che presentino una sonda pieloureterale esternalizzata alla pelle. È consentita la presenza di una sonda nefrostomica unilaterale o di uno stent ureterale se non interferisce con il posizionamento o la ritenzione di TAR-200 nella vescica. Sono ammessi partecipanti con idronefrosi unilaterale; tuttavia, i partecipanti con idronefrosi bilaterale sono esclusi.
19. I cateteri permanenti non sono consentiti; tuttavia, è accettabile la cateterizzazione intermittente.
20. Partecipanti che richiedono farmaci immunosoppressori tra i quali corticosteroidi sistemici a dosi >10 mg/die di prednisone o equivalente, metotrexato, ciclosporina, azatioprina e TNF a-bloccanti. È accettabile l'uso di farmaci immunosoppressori per la gestione degli eventi avversi immuno-correlati, delle reazioni correlate all'infusione oppure in partecipanti allergici al mezzo di contrasto. L'uso di corticosteroidi per via inalatoria, topica e intranasale è consentito.
21. I partecipanti non devono avere epatopatia clinicamente significativa che precluda i regimi di trattamento per il partecipante prescritti nello studio
Si prega di visualizzare il protocollo per tutti i criteri di esclusione |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Time from randomization to the first BI-EFS event, including histologically proven presence of muscle-invasive bladder cancer (MIBC), clinical evidence of nodal or metastatic disease (as assessed by RECIST 1.1 criteria), radical cystectomy (RC), or death due to any cause. |
| Tempo dalla randomizzazione al primo evento BI-EFS, inclusa la presenza istologicamente dimostrata di cancro della vescica muscolo-invasivo (MIBC), evidenza clinica di malattia nodale o metastatica (secondo i criteri RECIST 1.1), cistectomia radicale (RC) o morte per qualsiasi causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Time from randomization to first radiologic (as assessed by RECIST 1.1 criteria) or histologic evidence of metastatic disease or death due to any cause.
- Time from randomization to death.
- Biopsy Response at Week 18
- Frequency and grade of adverse events (AEs) (according to Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5) and according to Patient-Reported Outcomes version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI PRO-CTCAE). NCI PROCTCAE assessments will be done for all urinary and all
gastrointestinal items in the NCI PRO-CTCAE item library.
Laboratory abnormalities: CTCAE grades and NCI PRO-CTCAE grades comparing baseline to the worst post-baseline value.
Other safety data, such as changes in vital signs or PE, will be considered as appropriate, and clinically significant changes reported as AE. |
- Tempo dalla randomizzazione alla prima evidenza radiologica (valutata in base ai criteri RECIST 1.1) o istologica di malattia metastatica o morte per qualsiasi causa.
- Tempo dalla randomizzazione alla morte.
- Risposta bioptica alla settimana 18
- Frequenza e grado degli eventi avversi (EA) (secondo Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 5) e secondo la versione Patient-Reported Outcomes dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI PRO-CTCAE). Verranno effettuate valutazioni NCI PROCTCAE per tutte le vie urinarie e gastrointestinali nella libreria NCI PRO-CTCAE.
Anomalie di laboratorio: gradi CTCAE e gradi NCI PRO-CTCAE che confrontano il valore basale con il peggior valore post-basale.
Altri dati sulla sicurezza, come i cambiamenti nei segni vitali o nell'EP, saranno considerati appropriati e i cambiamenti clinicamente significativi saranno riportati come EA. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Duration of trial
- Biopsy Response at Week 18
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- Durata della sperimentazione
- Risposta della biopsia alla settimana 18 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| chemioradioterapia concomitante |
| Concurrent with chemoradiotherapy |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 103 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| European Union |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study is considered completed with the last follow-up overall survival assessment for the last participant participating in the study, or 5 years after the last participant is randomized. The final data from the study site will be sent to the sponsor (or designee) after completion of the final participant's survival assessment at that study site, in the time frame specified in the Clinical Trial Agreement |
Lo studio si considera completato con l'ultima valutazione di sopravvivenza
complessiva di follow-up per l'ultimo partecipante allo studio, o 5 anni dopo che
l'ultimo partecipante è stato randomizzato. I dati finali derivanti dal centro dello
studio saranno inviati allo sponsor (o al designato) dopo il completamento della
valutazione della sopravvivenza del partecipante in tale centro di studio, entro i
termini specificati nell'accordo della sperimentazione clinica. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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