| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| First line, stage IV non small-cell lung cancer (NSCLC) with PD L1 expression on ≥50 % of tumor cells |
| Cancer bronchique non à petites cellules |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Neoplasms benign, malignant and unspecified |
| Oncologie médicale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the superiority of the chemotherapy-pembrolizumab combination versus pembrolizumab monotherapy in the first line treatment of NSCLC patients with PD L1 expression on ≥50 % of tumor cells, by evaluating PFS (defined as the time from randomization until tumor progression or death from any cause) per the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version v1.1 (RECIST v1.1) centrally reviewed by an expert panel of clinicians |
| Evaluer la supériorité de la combinaison chimiothérapie-pembrolizumab par rapport au pembrolizumab seul en première ligne de prise en charge de CBNPC avec une expression de PDL1 ≥ 50 % sur les cellules tumorales en analysant la Survie Sans Progression (SSP, définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la progression de la tumeur ou le décès toute cause) selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version v1.1). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess PFS, defined as the time from randomization until tumor progression or death from any cause according to RECIST v1.1, evaluated by the investigators.
• To assess PFS, defined as the time from randomization until tumor progression or death from any cause according to iRECIST, and centrally reviewed by an expert panel of clinicians (iPFS).
• To assess objective response to treatment by evaluating the objective response rate (ORR) and duration of response (DOR) per RECIST v1.1, and duration of treatment.
• To assess OS.
• To assess safety and tolerability profile of study treatments.
• To assess the efficacy and toxicity according to different subgroups
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• Évaluer la SSP, définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la progression de la tumeur ou le décès toute cause selon RECIST v1.1, évalué par les investigateurs.
• Évaluer la SSP, définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la progression de la tumeur ou le décès toute cause, selon iRECIST, et examinée de façon centrale par un groupe d'experts de cliniciens (iPFS).
• Evaluer la réponse objective au traitement en évaluant le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DOR) selon les critères RECIST v1.1 ainsi que la durée du traitement.
• Evaluer la Survie Globale.
• Evaluer la sécurité et le profil de la tolérance des traitements de l’étude.
• Evaluer l’efficacité et le profil de la tolérance des traitements de l’étude en fonction de différents sous-groupes
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age 18 years or older at diagnosis.
2. Histologically or cytologically confirmed NSCLC.
3. Stage IV NSCLC. Unresectable and non-eligible to radiotherapy stage III NSCLC are permitted.
4. For non-squamous NSCLCs and non-smoking squamous NSCLCs, no known activating mutations of EGFR and no ALK or ROS1 rearrangements.
5. PD L1 expression on ≥50 % of tumor cells, which will be determined locally*.
6. No prior systemic treatment for lung cancer. Patients who received adjuvant therapy are eligible if the adjuvant therapy was completed at least 12 months prior to the development of metastatic disease.
7. Palliative radiotherapy completed within one day before randomization (stereotaxic or not) is authorized.
8. At least 1 target lesion in a non-irradiated area, measurable according to RECIST v1.1.
9. An Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) ≤1.
10. Life expectancy >12 weeks.
11. Patients with brain metastases at inclusion are accepted, provided that these metastases are asymptomatic, or symptomatic but treated (surgery or radiotherapy without or with corticosteroids ≤10 mg/day), and that they are stable on the day of inclusion.
12. No history of other malignant tumor during the previous 5 years, except for adequately treated carcinomas (in situ cervical carcinoma, basal cell carcinoma, squamous cell skin carcinoma) and low grade localized prostate cancer (Gleason <6).
13. Adequate organ function, as demonstrated by laboratory results within 7 days prior to the first administration of study treatment:
a. Normal hepatic function: bilirubin ≤1.5 x upper limit of normal (ULN), alanine aminotransferase (ALAT) and aspartate aminotransferase (ASAT) ≤2.5 x ULN or ≤5 x ULN in case of liver metastases
b. Normal renal function: calculated creatinine clearance (CrCl, using local formula) of at least 60 mL/min for cisplatin or 45 ml/mn for carboplatin
c. Normal hematological function: absolute neutrophil count ≥1.5 x 109/L and/or platelets ≥100 x 109/L, hemoglobin ≥8 g/dL
d. Normal coagulation function: International Normalized Ratio (INR) or prothrombin time ≤1.5 x ULN and activated partial thromboplastin time (aPTT) or partial thromboplastin time (PTT) ≤1.5 x ULN unless the patient is receiving anticoagulant therapy.
14. For patients of childbearing potential: use of an adequate method of contraception during the course of the study through 120 days after the last dose of study treatment (women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 7 days prior to the first administration of study treatment).
Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and the patient’s preferred contraception.
15. Signed informed consent to participate in the study
16. Affiliation with or benefit from French social security
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1. Age de 18 ans au moins au diagnostic
2. CBNPC prouvé cytologiquement ou histologiquement
3. CBNPC stade IV. Les stades III non résécables et non éligibles à la radiothérapie sont autorisés.
4. Pour tous les CBNPC non épidermoïdes et les CBNPC épidermoïdes chez les non-fumeurs, patients sans mutation activatrice de l’EGFR, et sans réarrangement ALK et ROS1.
5. Expression de PDL1 ≥ 50 % sur les cellules tumorales déterminée localement*.
6. Pas de précédent traitement systémique pour le cancer pulmonaire. Les patients ayant reçu un traitement adjuvant sont éligibles si le traitement date de plus de 12 mois avant la progression métastatique.
7. La radiothérapie palliative (stéréotaxique ou non) est autorisée et doit être terminée au minimum un jour avant la randomisation.
8. Présence d'au moins une cible mesurable selon les règles RECIST v1.1, en territoire non irradié.
9. Statut de performance (PS) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤1.
10. Espérance de vie estimée à plus de 12 semaines.
11. Métastases cérébrales à l’inclusion acceptées si asymptomatiques ou symptomatiques mais traitées (chirurgie ou radiothérapie accompagnés ou non d’une corticothérapie ≤10 mg/jour) et stables au moment de l’inclusion.
12. Pas d’antécédent d’une autre tumeur maligne durant les 5 dernières années, excepté pour les carcinomes traités de manière adéquate (in situ du col de l’utérus ou basocellulaire ou encore carcinome spinocellulaire de la peau), cancer de la prostate localisé de bas grade (Gleason <6).
13. Fonctions biologiques adéquates selon les résultats de laboratoire d’analyse datant de moins de trois semaines avant l’inclusion :
a. fonction hépatique normale : bilirubine < à 1.5 x N, ALAT et ASAT < à 2.5 x N ou < à 5 x N dans le cas de métastases dans le foie.
b. fonction rénale (calcul de la clairance de la créatinine au moins > à 60mL/min).
c. fonction hématologique : nombre absolu de polynucléaires neutrophiles > 1.5 x 109/l et/ou plaquettes > 100 x 109/l, hémoglobine > 8 g/dl.
14. Les patients en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate durant toute l’étude et jusqu’à 120 jours après la dernière administration du traitement à l’étude (les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours avant la première administration du traitement de l’étude).
15. Signature d’un consentement éclairé de participation à l’étude.
16. Patient affilié ou bénéficiaire de la sécurité sociale française
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. NSCLC with expression of PD-L1 <50%.
2. NSCLC with known activating mutation of EGFR or ALK or ROS-1 translocation.
3. Neuroendocrine tumor. In cases of mixed tumors, if small cell elements are present, the patient is ineligible.
4. Any previous treatment with immunotherapy regardless of the line of treatment.
5. Before the first dose of study treatment:
a. Has received prior systemic treatment for metastatic disease (chemotherapy or targeted therapy).
b. Had major surgery <3 weeks prior to first dose.
c. Received radiation therapy to the lung that is >30 Gy within 6 months of the first dose of study treatment.
6. Uncontrolled and untreated superior cava syndrome.
7. Untreated and unstable symptomatic brain metastases.
8. Leptomeningeal disease.
9. Serious concurrent conditions during the previous 6 months (severe or unstable angina pectoris, coronary or peripheral artery bypass graft of <6 months, class 3 or 4 congestive heart failure, ischemic stroke, grade ≥2 peripheral neuropathy, psychiatric or neurological disorders that may interfere with the patient’s understanding of the study or with his/her informed consent.
10. Severe or non controlled systemic diseases deemed incompatible with the protocol.
11. Severe infections within 4 weeks prior to inclusion, including, but not limited to, hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia.
12. Other previous or concomitant cancers, with the exception of basal cell carcinoma, squamous cell skin carcinoma, in situ cervical carcinoma treated, and low grade localized prostate cancer (Gleason score <6) if appropriately treated, unless the initial tumor has been diagnosed and definitively treated >5 years prior to the study, with no signs of relapse.
13. Psychological, family, social, or geographical factors that may interfere with the monitoring of the patient as defined by the protocol.
14. Any protected person (legal person protected by legal protection [guardianship, tutorship], person deprived of liberty, pregnant woman, breastfeeding woman, and minor).
15. Patients who participated in other concomitant studies unless observational and received study therapy or used an investigational device within 4 weeks prior to start of study treatment.
16. Known or suspected active autoimmune disease requiring an immunosuppressive therapy during the previous 2 years (corticosteroids or other immunosuppressive treatment). Any hormone replacement therapy (i.e. thyroxine [T4], insulin, or replacement systemic corticosteroids for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered an immunosuppressive treatment and is authorized. Patients with hyperthyroidism or hypothyroidism who are stable under hormone replacement therapy may also be included.
17. Chronic use of immunosuppressive drugs and/or corticosteroids (>10 mg of prednisone daily). However, during the 14 days prior to randomization the use of the following is authorized:
a. Corticosteroids as pre treatment for the administration of chemotherapy and/or for allergies or type IV hypersensitivity responses
b. Daily prednisone (5 mg to 7.5 mg) as replacement therapy
c. Inhaled or topical steroids.
18. Live-virus vaccination within 30 days of planned start of study treatment (seasonal flu vaccines that do not contain live virus are permitted).
19. Patients who are receiving denosumab prior to inclusion must be willing and eligible to discontinue its use and replace it with a bisphosphonate instead.
20. Previous allogenic tissue or organ transplant.
21. History of human immunodeficiency virus (HIV) infection (positive HIV1/2 antibody test results).
22. Active hepatitis B or C.
23. Previous history of interstitial lung disease (ILD) or non infectious pneumonia (other than chronic obstructive pulmonary disease [COPD]), requiring oral or systemic steroids, current pneumonia, or anticipated ILD.
24. Known allergies or adverse reactions to the study drugs or hypersensitivity reaction to treatment with another monoclonal antibody (mAb).
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1. CBNPC avec une expression de PD-L1 <50%.
2. CBNPC avec mutation activatrice de l’EGFR, ou réarrangement ALK ou ROS1
3. Tumeur neuro-endocrine. En cas de tumeurs mixtes, si des éléments de petites cellules sont présents, le patient n’est pas éligible.
4. Tout précédent traitement par immunothérapie quelle que soit la ligne de traitement.
5. Patient ayant reçu avant la première dose de traitement à l’étude :
a. Traitement systémique pour la maladie métastatique (chimiothérapie ou thérapie ciblée).
b. Chirurgie majeurs <3 semaines avant la première dose de traitement.
c. Radiothérapie du poumon >30 Gy dans les 6 mois précédent la première dose de traitement.
6. Maladie non contrôlée ou syndrome cave supérieur.
7. Métastases cérébrales symptomatiques non traitées et non stables.
8. Méningite carcinomateuse.
9. Troubles concomitants graves au cours des six derniers mois (angine de poitrine sévère ou instable, pontage artériel coronaire ou périphérique < 6 mois, insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4, accident vasculaire cérébral ischémique, neuropathie périphérique de grade ≥2, troubles psychiatriques ou neurologiques empêchant le patient de comprendre l'étude et de donner son consentement éclairé, infections non contrôlées).
10. Maladie systémique sévère ou non contrôlée jugée incompatible avec le protocole.
11. Infections sévères dans les 4 semaines précédant l’inclusion, incluant, mais non limité à une hospitalisation pour des complications liées à une infection, bactériémie, ou pneumonie sévère.
12. Autres cancers antérieurs ou concomitants, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau ou du cancer du col de l'utérus traité in situ, ou du cancer localisé de la prostate de bas grade (score de Gleason <6) traité de manière appropriée, sauf si la tumeur initiale a été diagnostiquée et définitivement traitée depuis plus de 5 ans sans aucun signe de rechute.
13. Difficultés psychologiques, familiales, sociales ou géographiques empêchant le suivi tel que défini par le protocole.
14. Personne protégée (personne morale protégée par une protection juridique (tutelle, curatelle), personne privée de liberté, femme enceinte, femme allaitante et mineur).
15. Participation à d'autres recherches concomitantes sauf observationnelles et ayant reçu un traitement ou un dispositif médical expérimental dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
16. Maladie auto-immune active connue ou suspectée ayant nécessité un traitement immunosuppresseur au cours des 2 dernières années (corticostéroïdes ou autres médicaments immunosuppresseurs). Toute opothérapie substitutive (c.-à-d. Thyroxine, insuline ou substitution en corticostéroïdes physiologiques pour insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement immunosuppresseur et est autorisée. Les patients souffrant d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie mais qui sont stables sous hormonothérapie substitutive sont également incluables.
17. Utilisation chronique d'agents immunosuppresseurs et / ou de corticostéroïdes > 10 mg / prednisone par jour. En revanche, sont autorisés toute utilisation au cours des 14 derniers jours avant la randomisation du patient :
a. de corticostéroïdes dans l'étude pour une péri-médication pour l'administration de la chimiothérapie et / ou une prémédication pour les allergies / réactions de contraste IV.
b. de prednisone quotidienne à des doses de 5-7,5 mg comme de thérapie de remplacement.
c. de stéroïdes inhalés ou topiques.
18. Administration d’un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la date de début du traitement de l’étude (les vaccins contre la grippe ne contenant pas de virus vivant sont acceptés).
19. Les patients qui reçoivent du Denosumab avant l’inclusion doivent donner leur accord et être en mesure de l’interrompre et de le remplacer par un biphosphonate.
20. Transplantation antérieure de tissu allogénique / d'organe solide.
21. Antécédents connus du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 connus positifs).
22. Hépatite B ou C active connue.
23. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (ILD) OU antécédents de pneumonie (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes oraux ou IV (autres que l'exacerbation de la BPCO) ou une pneumonie actuelle ou des preuves actuelles de maladie pulmonaire interstitielle.
24. Allergies et effets indésirables connus aux médicaments à l’étude, réaction d’hypersensibilité à un traitement par un autre anticorps monoclonal.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS, defined as the time from randomization until tumor progression or death from any cause according to RECIST v1.1, and centrally reviewed by an expert panel of clinicians. |
| La survie sans progression, définie par le délai entre la randomisation et la progression selon RECIST v1.1, ou le décès toute cause quelle que soit la cause, revus en de manière centralisée par un panel d’experts cliniciens. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Disease progression or death
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| Progression de la maladie ou le décès |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• PFS, defined as the time from randomization until tumor progression or death from any cause according to RECIST v1.1, evaluated by the investigators.
• PFS, defined as the time from randomization until tumor progression or death from any cause according to iRECIST, and centrally reviewed by an expert panel of clinicians (iPFS).
• ORR, defined as the proportion of patients who achieved a complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST v1.1
• OS, defined as the time from randomization until death from any cause.
• Duration of treatment, defined as the time from the first treatment administration until the date of last treatment administration.
• DOR, defined as the time from the first documented objective response (CR or PR) until disease progression or death, whichever occurs first.
• Subgroup analyses: PFS, OS, ORR, DOR, duration of treatment and toxicity according to different subgroups:
• Proportion (%) of patients with any AE and number of events per treatment arm for all AEs, all SAEs and all AEs of grade ≥3 according to the National Cancer Institute (NCI) Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) v5.0 criteria
• Proportion (%) of patients with any adverse event of special interest (AESI), defined as immune-related AE (IrAE).
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• La survie sans progression, définie par le délai entre la randomisation et la progression selon RECIST v1.1, ou le décès toute cause, évalué par les investigateurs
• La survie sans progression, définie par le délai entre la randomisation et la progression selon iRECIST, ou le décès toute cause, revus de manière centralisée par un panel d’experts cliniciens.
• Le taux de réponse global (ORR), défini comme le taux de patients en réponse complète (CR) ou réponse partielle (PR) selon RECIST v1.1.
• La survie globale (OS), définie comme le délai entre la randomisation et le décès, quelle qu’en soit la cause.
• La durée du traitement, définie comme la durée entre le premier jour de traitement et le dernier jour de traitement.
• La durée de réponse définie comme le temps écoulé entre la première réponse objective (CR ou PR) et la progression ou le décès selon ce qui survient en premier.
• Les analyses de sous-groupes : SSP, SG, ORR, DOR, durée du traitement et toxicité selon les différents sous-groupes :
o PD-L1 (50-74%, 75-100%, et 90-100%)
o Métastases cérébrales (présence versus absence)
o Histologie (épidermoïde versus non épidermoïde)
• Le taux d’événements indésirables (EI) par bras pour tous les EI, tous les événement indésirables graves (EIG) et tous les EI de grade ≥3 selon le National Cancer Institute (NCI) Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) v5.0.
• Le nombre de patients (%) ayant des EI d’intérêt particulier, définis comme des EI liés à l’immunité.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Disease progression or death |
| Progression de la maladie ou le décès |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 30 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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