E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Non-Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma (NMIBC) of the Bladder |
Carcinoma uroteliale della vescica non muscolo-invasivo |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Bladder cancer |
cancro alla vescica |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10046714 |
E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10046721 |
E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder stage III |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10046720 |
E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder stage II |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10046722 |
E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder stage IV |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the overall Complete Response (CR) rate in participants treated with TAR-200 in combination with cetrelimab (Cohort 1), or TAR-200 alone (Cohort 2), or cetrelimab alone (Cohort 3) with Carcinoma in Situ (CIS), with or without concomitant high-grade Ta or T1 papillary disease. |
Valutare il tasso di risposta completa (CR) complessivo in pazienti affetti da carcinoma in situ (CIS), con o senza malattia papillare Ta o T1 di alto grado concomitante trattati con TAR-200 in combinazione con cetrelimab (Coorte 1) o con TAR-200 in monoterapia (Coorte 2) o con cetrelimab in monoterapia (Coorte 3). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the durability of CR in participants treated with TAR-200 in combination with cetrelimab (Cohort 1), or TAR-200 alone (Cohort 2), or cetrelimab alone (Cohort 3) with CIS (with or without concomitant Ta or T1 papillary disease) who achieve a CR. - To determine the overall survival (OS) in all participants. - To assess the safety of TAR-200 with or without cetrelimab and cetrelimab alone. - To evaluate the pharmacokinetics (PK) of gemcitabine and the PK and immunogenicity of TAR-200 with or without cetrelimab and cetrelimab alone. |
- Valutare la durata della CR in pazienti affetti da CIS (con o senza malattia papillare Ta o T1 concomitante) che ottengono una CR con trattamento con TAR-200 in combinazione con cetrelimab (Coorte 1) o con TAR-200 in monoterapia (Coorte 2) o con cetrelimab in monoterapia (Coorte 3). - Determinare la sopravvivenza globale (OS) in tutti i pazienti. -Valutare la sicurezza di TAR-200 in combinazione o meno con cetrelimab e di cetrelimab in monoterapia. -Valutare la farmacocinetica (PK) di gemcitabina e la PK e l'immunogenicità di TAR-200 in combinazione con cetrelimab o meno e di cetrelimab in monoterapia. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age =18 years male or female (or the legal age of consent in the jurisdiction in which the study is taking place) at the time of informed consent. 2. Histologically confirmed diagnosis of high-risk, non-muscle invasive urothelial carcinoma in situ (CIS; Tis) [AJCC, 2017], with or without papillary disease (T1, high-grade Ta) within 12 months of completion of adequate BCG therapy. 3. Visible papillary disease must be fully resected (absent) prior to randomization (residual CIS acceptable) and documented at screening cystoscopy. 4. Participants must be willing to undergo all study procedures (e.g., multiple cystoscopies from Screening through the end of study and TURBT/bladder biopsy for assessment of recurrence/progression). 5. Participants must be ineligible for or have elected not to undergo radical cystectomy. 6. BCG-unresponsive high-risk NMIBC after treatment with adequate BCG therapy defined as a minimum of 5 of 6 doses of an induction course (adequate induction) plus 2 of 3 doses of a maintenance course, or 2 of 6 doses of a second induction course. 7. All adverse events associated with any prior surgery and/or intravesical therapy must have resolved to CTCAE version 5.0 Grade <2 prior to screening. 8. Participants must sign the informed consent form (ICF) indicating that he or she understands the purpose of, and procedures required for, the study and is willing to participate in the study and agree to store samples when applicable. 9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status Grade 0, 1, or 2. 10. Thyroid function tests within normal range or stable on hormone supplementation per investigator assessment. 11. Adequate bone marrow, liver, and renal function 12. Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the use of contraceptive methods for participants participating in clinical studies. 13. A woman of childbearing potential must have a negative pregnancy test (ß-hCG) (serum) within the Screening period. |
1.Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni (oppure età legale di consenso prevista nella giurisdizione nella quale si effettuerà lo studio) al momento del consenso informato. 2.Diagnosi con conferma istologica di carcinoma uroteliale ad alto rischio, non muscolo-invasivo in situ (CIS; Tis) [AJCC, 2017], con o senza malattia papillare (T1, Ta di alto grado) entro 12 mesi dal completamento di adeguata terapia con BCG. 3.La malattia papillare visibile deve essere completamente rimossa (assente) prima della randomizzazione (CIS residuo accettabile) e documentata alla cistoscopia di screening. 4.I/Le partecipanti devono essere disposti/e a sottoporsi a tutte le procedure dello studio (ad esempio, cistoscopie multiple dallo Screening fino alla fine dello studio e TURBT/biopsia vescicale per valutare recidiva/progressione). 5.I/Le partecipanti devono essere non idonei/e alla cistectomia radicale o aver rifiutato di sottoporvisi. 6.NMIBC ad alto rischio che non risponde a BCG dopo il trattamento con adeguata terapia con BCG, definita come un minimo di 5 di 6 dosi di un trattamento di induzione (induzione adeguata) più 2 di 3 dosi di un trattamento di mantenimento, oppure 2 di 6 dosi di un secondo trattamento di induzione. 7.Tutti gli eventi avversi associati a qualsiasi precedente intervento chirurgico e/o terapia intravescicale devono essersi risolti e aver raggiunto un Grado <2 di CTCAE versione 5.0 prima dello screening. 8. I/Le partecipanti devono firmare il modulo di consenso informato (ICF) indicando che comprendono lo scopo dello studio e le procedure richieste per lo stesso, che sono disposti a partecipare allo studio e accettano di far conservare i campioni, se applicabile. 9. Performance status secondo l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di Grado 0, 1 oppure 2. 10.Test di funzionalità tiroidea entro il range di normalità oppure stabile con integrazione ormonale in base a quanto valutato dallo sperimentatore. 11.Adeguata funzionalità del midollo osseo, epatica e renale 12.L'uso di contraccettivi da parte di uomini o donne deve essere coerente con le normative locali riguardanti l'uso di metodi contraccettivi per i partecipanti che partecipano a studi clinici 13. Le donne in età fertile dovranno risultare negative al test di gravidanza (ß-hCG) (siero) all'interno del periodo di Screening. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Histologically confirmed, muscle-invasive, locally advanced, nonresectable, or metastatic urothelial carcinoma (i.e., T2, T3, T4, and/or Stage IV). 2. Concurrent extra-vesical (i.e., urethra, ureter, or renal pelvis) non-muscle invasive transitional cell carcinoma of the urothelium. 3. Active malignancies (i.e., progressing or requiring treatment change in the last 24 months) other than the disease being treated under study. 4. Presence of any bladder or urethral anatomic feature that, in the opinion of the Investigator, may prevent the safe placement, indwelling use, or removal of TAR-200. 5. Evidence of bladder perforation during diagnostic cystoscopy. 6. Bladder post-void residual (PVR) volume > 350mL at Screening after second voided urine. 7. Participants should not have a history of acute ischemic heart disease within 30 days of cohort assignment, or history of uncontrolled cardiovascular disease. 8. A history of clinically significant polyuria with recorded 24-hour urine volumes greater than 4000 mL. 9. Participants with an active, known or suspected autoimmune disease. Participants with autoimmune disorders not requiring systemic treatment (e.g. skin conditions such as vitiligo, psoriasis, alopecia) or conditions requiring hormonal replacement therapies such as type 1 diabetes mellitus or hypothyroidism are permitted to enroll. 10. Received a live virus vaccine within 30 days of planned start of study treatment. 11. Active infection requiring systemic therapy. 12. Has had an allogeneic tissue/solid organ transplant. 13. Currently participating or has participated in a study of an investigational agent and received study therapy or investigational device within 4 weeks prior to screening. Please see the protocol for the remaining exclusion criteria |
1.Carcinoma uroteliale con conferma istologica, muscolo-invasivo, localmente avanzato, non resecabile o metastatico (ossia, T2, T3, T4, e/o Stadio IV) 2. Carcinoma a cellule transizionali dell'urotelio, extra-vescicale (ossia, uretra, uretere o pelvi renale), non muscolo-invasivo concomitante. 3. Neoplasie attive (cioè, in progressione o che richiedono una modifica del trattamento negli ultimi 24 mesi) diverse dalla malattia trattata nello studio 4.Presenza di eventuali caratteristiche anatomiche della vescica o dell'uretra che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, possano impedire il posizionamento sicuro, l'uso in situ o la rimozione di TAR-200 5.Evidenza di perforazione della vescica durante la cistoscopia diagnostica 6. Volume di residuo urinario post-minzionale (PVR) >350 ml allo Screening dopo l'emissione della seconda urina 7. I/Le partecipanti non devono avere un’anamnesi di cardiopatia ischemica acuta nei 30 giorni precedenti all'assegnazione alla coorte, oppure di malattia cardiovascolare non controllata 8. Anamnesi di poliuria clinicamente significativa con volumi di urina raccolta nelle 24 ore superiori a 4.000 ml 9. Partecipanti con una malattia autoimmune attiva, accertata o sospetta. Possono essere arruolati/e partecipanti con disturbi autoimmuni che non richiedono un trattamento sistemico (ad esempio, malattie cutanee come vitiligine, psoriasi, alopecia) o condizioni che richiedono terapie ormonali sostitutive, come il diabete mellito di tipo 1 o l'ipotiroidismo 10.Paziente che abbia assunto un vaccino con virus vivo negli ultimi 30 giorni dall'inizio pianificato del trattamento dello studio 11.Infezione attiva che richieda una terapia sistemica 12.Paziente che abbia subito un trapianto di tessuto allogenico/di organi solidi 13.Paziente che stia attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e a cui sia stata somministrata la terapia dello studio o che abbia utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane prima dello screening Si prega di visualizzare il protocollo per i restanti criteri di esclusione |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall CR rate will be measured by determining the proportion of participants without presence of high-grade disease using results from cystoscopy and centrally read urine cytology at any time point. |
il tasso CR globale sarà misurato determinando la percentuale di partecipanti senza presenza di malattie di alto grado utilizzando i risultati della cistoscopia e citologia urinaria a lettura centrale in qualsiasi momento |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
date of disease progression/death |
data della progressione della malattia/morte |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Durability of response. - OS - Gemcitabine and dFdU concentrations in urine and plasma. - Serum concentration and incidence of anti-cetrelimab antibodies. - Change from baseline and time to symptom deterioration in EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ-NMIBC24. - Frequency and grade of adverse events (AEs) (according to Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5). - Laboratory abnormalities: CTCAE grades comparing baseline to the worst post-baseline value; other safety data, such as vital signs, will be considered as appropriate. - assessment of product quality compliants. |
-Durata della risposta -OS - Concentrazioni di gemcitabina e di dFdU nelle urine e nel plasma - Concentrazione sierica e incidenza di anticorpi anti-cetrelimab - Passaggio dal baseline e dal tempo al deterioramento dei sintomi in EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ-NMIBC24. - Frequenza e grado di eventi avversi (EA) (in accordo al Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5. - Anomalie di laboratorio: gradi CTCAE che confrontano la linea di base con la il valore più sfavorevole dopo la linea di base; altri dati di sicurezza, come i segni vitali, saranno considerati se opportuno -valutazione dei prodotti conformi alla qualità |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- 12 months after achievement of a CR - date of disease progression/death - Week 24 and 48
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- 12 mesi dopo il raggiungimento di un CR - data della progressione della malattia/morte - Settimana 24 e 48 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 113 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Japan |
Korea, Republic of |
Russian Federation |
Turkey |
Ukraine |
United States |
European Union |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The study is considered completed with the last follow-up overall survival assessment for the last participant participating in the study, or 5 years after the last participant is randomized. The final data from the study site will be sent to the sponsor (or designee) after completion of the final participant’s survival assessment at that study site, in the time frame specified in the Clinical Trial Agreement. |
Lo studio si considera completato con l'ultima valutazione di sopravvivenza complessiva di follow-up per l'ultimo partecipante allo studio, o 5 anni dopo che l'ultimo partecipante è stato randomizzato. I dati finali derivanti dal centro dello studio saranno inviati allo sponsor (o al designato) dopo il completamento della valutazione della sopravvivenza del partecipante in tale centro di studio, entro i termini specificati nell'accordo della sperimentazione clinica. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |