E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Severe SARS-CoV-2 Positive Pneumonia |
Polmonite positiva al SARS-CoV-2 grave |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Severe pneumonia due to COVID-19 |
Polmonite grave causata da SARS-CoV-2 |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | SOC |
E.1.2 | Classification code | 10021881 |
E.1.2 | Term | Infections and infestations |
E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the proportion of patients requiring intubation and mechanical ventilation by Day 14 |
Valutare la proporzione di pazienti richiedenti intubazione e ventilazione meccanica entro il Giorno 14 |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate: 1) change on the WHO Ordinal Scale for Clinical Improvement 2) the time to intubation and mechanical ventilation 3) the time to low oxygen flow via nasal cannula e.g. from high oxygen flow via nasal cannula or CPAP, if high oxygen flow is not an available option 4) the proportion of patients no longer requiring supplemental oxygen for at least 24 hours by Day 14 5) the total oxygen requirement (area under the curve) using daily supplemental oxygen flow (L/min) over 14 days (Day 1 to Day 14) 6) the time to two consecutive negative swabs for SARS-CoV-2 by PCR 7) the proportion of patients with two consecutive negative swabs for SARS-CoV-2 by PCR at Day 14 8) the proportion of patients, with at least one measurement of fever at baseline (defined as temperature >38.0°C [100.4°F]), who are afebrile (defined as temperature <37.2°C [99°F]) at Day 14 9) mortality 30 days post-baseline |
Valutare: 1) variazione sulla scala ordinale di miglioramento clinico dell’OMS 2) tempo all’intubazione e alla ventilazione meccanica 3) tempo a ossigeno a bassi flussi attraverso cannula nasale, p.es. da ossigeno ad alti flussi attraverso cannula nasale, o CPAP, se l’ossigeno ad alti flussi non è un’opzione disponibile 4) proporzione di pazienti che non richiedono più supporto di ossigeno per almeno 24 ore entro il Giorno 14 5) fabbisogno totale di ossigeno (area sotto la curva) usando il flusso di supporto di ossigeno giornaliero (L/min) per 14 giorni (dal Giorno 1 al Giorno 14) 6) tempo a due tamponi negativi consecutivi per SARS-CoV-2 mediante PCR 7) proporzione di pazienti con due tamponi negativi consecutivi per SARS-CoV-2 mediante PCR al Giorno 14 8) proporzione di pazienti, con almeno una misurazione di febbre al basale (definita come temperatura >38,0 C [100,4 F]), afebbrili (ossia con temperatura <37,2 C [99 F]) al Giorno 14 9) mortalità a 30 giorni dal basale |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Adult male or female =18 to =80 years of age 2) Proven COVID-19 infection per RT-PCR assay of a pharyngeal sample (nasopharyngeal or oropharyngeal) AND pneumonia defined as radiographic opacities on chest X-ray or CT scan 3) The patient requires, at baseline, high flow supplemental oxygen or CPAP, if high oxygen flow is not an available option 4) Patient agrees to use appropriate methods of contraception during the study and 3 months after the last dose of study drug 5) The patient or legal representative has signed a written informed consent approved by the IRB/Ethics Committee |
1. Soggetti adulti di sesso maschile o femminile di età =18 e =80 anni 2. Infezione COVID-19 accertata mediante analisi RT-PCR di un campione faringeo (nasofaringeo od orofaringeo) E polmonite definita come opacità radiografiche all’esame radiografico standard o TAC 3. Al basale, il paziente richiede supporto di ossigeno ad alti flussi, o CPAP, se l’ossigeno ad alto flusso non è un’opzione disponibile 4. Il paziente utilizza opportuni metodi contraccettivi durante lo studio e 3 mesi dopo l’ultima dose di farmaco in studio 5. Il paziente o rappresentante legale, ha firmato un consenso informato scritto approvato dal Comitato Etico |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Any co-morbidity that may add risk to the treatment in the judgement of the investigator. 2) Requiring intubation and mechanical ventilation 3) Oxygen saturation >95% on room air 4) Any preexisting respiratory condition that requires intermittent or continuous ambulatory oxygen prior to hospitalization 5) Patient is, in the investigator’s clinical judgement, unlikely to survive >72 hours 6) Pregnant (positive serum or urine test within 3 days prior to randomization) or nursing women 7) Unwillingness or inability to comply with procedures required in this protocol. 8) Corrected QT (QTc) interval on electrocardiogram (ECG) >470 ms for females or >450 ms for males, calculated using Friedericia’s formula (QTcF) 9) AST (SGOT) or ALT (SGPT) > 2.5 x upper limit of normal (ULN) 10) Total bilirubin >1.5x ULN (except where bilirubin increase is due to Gilbert’s Syndrome) 11) Serum creatinine >2.0 X ULN 12) Absolute neutrophil count <1000 cells/mm3 13) Platelet count <75,000/mm3 14) Hemoglobin <8.0 g/dL 15) Currently taking medications that are sensitive CYP3A4, CYP2C9 or CYP2C19 substrates and have a narrow therapeutic index 16) Currently taking medications that are strong inducers or inhibitors of CYP2D6 and CYP3A4 17) Currently taking warfarin, apixaban, argatroban or rivaroxaban due to drug-drug interaction based on CYP450 metabolism 18) Current drug or alcohol abuse 19) Currently participating in a clinical study assessing pharmacological treatments, including anti-viral studies |
1. Qualsiasi comorbilità che, a giudizio dello sperimentatore, possa incrementare il rischio del trattamento. 2. Necessità di intubazione e ventilazione meccanica 3. Saturazione di ossigeno >95% in aria ambiente 4. Qualsiasi condizione respiratoria preesistente richiedente ossigenoterapia domiciliare intermittente o continua prima dell’ospedalizzazione 5. Improbabilità che il paziente, secondo il giudizio clinico dello sperimentatore, sopravviva >72 ore 6. Donne in gravidanza (test su siero o urina positivo nei 3 giorni precedenti la randomizzazione) o che allattano 7. Indisponibilità o incapacità di rispettare le procedure richieste dal presente protocollo. 8. Intervallo QT corretto (QTc) all’elettrocardiogramma (ECG) >470 ms per soggetti di sesso femminile o >450 ms per soggetti di sesso maschile, calcolato usando la formula di Fridericia (QTcF) 9. AST (SGOT) o ALT (SGPT) > 2,5x il limite superiore della norma (ULN) 10. Bilirubina totale >1,5x ULN (salvo nel caso in cui l’aumento della bilirubina sia dovuto alla sindrome di Gilbert) 11. Creatinina sierica >2,0 X ULN 12. Conta assoluta dei neutrofili <1000 cellule/mm3 13. Conta piastrinica <75.000/mm3 14. Emoglobina <8,0 g/dL 15. Assunzione in corso di farmaci substrati sensibili di CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 e che presentano un indice terapeutico ristretto 16. Assunzione in corso di farmaci che sono forti induttori o inibitori di CYP2D6 e CYP3A4 17. Assunzione in corso di warfarin, apixaban, argatroban o rivaroxaban a causa di interazione farmacologica basata sul metabolismo CYP450 18. Abuso corrente di sostanze o alcol 19. Partecipazione in corso a uno studio clinico di valutazione di trattamenti farmacologici, inclusi studi di antivirali |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The percentage of patients requiring intubation and mechanical ventilation by Day 14 |
Percentuale di pazienti richiedenti intubazione e ventilazione meccanica entro il Giorno 14 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) The percentage of patients with =2 category improvement on the WHO Ordinal Scale for Clinical Improvement 2) The time to intubation and mechanical ventilation 3) The time to low oxygen flow via nasal cannula e.g. from high oxygen flow via nasal cannula or CPAP, if high oxygen flow is not an available option 4) The percentage of patients no longer receiving supplemental oxygen for at least 24 hours by Day 14 5) The total oxygen requirement (area under the curve) using the daily supplemental oxygen flow (L/min) over 14 days (Day 1 to Day 14) 6) The time to two consecutive negative swabs for SARS-CoV-2 by PCR, at least 24 hours apart 7) The percentage of patients with at least two consecutive negative swabs for SARS-CoV-2 by PCR at Day 14 8) The percentage of patients with at least one measurement of fever at baseline (defined as temperature >38.0 C[100.4 F]), who are afebrile (defined as temperature <37.2C [99 F]) at Day 14 9) Mortality due to any cause at Day 30 after baseline |
1) Percentuale di pazienti con un miglioramento di =2 categorie in base alla scala ordinale di miglioramento clinico dell’OMS 2) Tempo all’intubazione e alla ventilazione meccanica 3) Tempo a ossigeno a bassi flussi attraverso cannula nasale, p.es. da ossigeno ad alti flussi attraverso cannula nasale, o CPAP, se l’ossigeno ad alti flussi non è un’opzione disponibile 4) Percentuale di pazienti che non ricevono più supporto di ossigeno per almeno 24 ore entro il Giorno 14 5) Fabbisogno totale di ossigeno (area sotto la curva) usando il flusso di supporto di ossigeno giornaliero (L/min) per 14 giorni (dal Giorno 1 al Giorno 14) 6) Tempo a due tamponi negativi consecutivi per SARS-CoV-2 mediante PCR, a distanza di almeno 24 ore 7) Percentuale di pazienti con almeno due tamponi negativi consecutivi per SARS-CoV-2 mediante PCR al Giorno 14 8) Percentuale di pazienti, con almeno una misurazione di febbre al basale (definita come temperatura >38,0 C [100,4 F]), afebbrili (ossia con temperatura <37,2 C [99 F]) al Giorno 14 9) Mortalità per qualsiasi causa al Giorno 30 dopo il basale |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The following reflects the timepoints for the secondary endpoints listed above: 1) Day 1, 7 and 14 2) Day 1 to Day 14 3) Day 1 to Day 14 4) Day 14 5) Day 1 to Day 14 6) Day 1 to Day 14 7) Day 14 8) Day 14 9) Day 30 |
Quanto segue riflette i punti temporali per gli endpoint secondari sopra elencati: 1) Giorno 1, 7 e 14 2) Giorno 1 al Giorno 14 3) Giorno 1 al Giorno 14 4) Giorno 14 5) Giorno 1 al Giorno 14 6) Giorno 1 al Giorno 14 7) Giorno 14 8) Giorno 14 9) Giorno 30 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Brazil |
Italy |
Mexico |
Russian Federation |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |