E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) |
linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10012822 |
E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma refractory |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | HLT |
E.1.2 | Classification code | 10012819 |
E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphomas |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- Evaluate and compare progression-free survival (PFS) between the 2 treatment arms in the intent-to-treat (ITT) population - Evaluate and compare PFS between the 2 treatment arms in the CD30-positive population |
-Evaluar y comparar la supervivencia sin progresión (SSP) entre los 2 grupos de tratamiento en la población por intención de tratar (ITT) -Evaluar y comparar la SSP entre los 2 grupos de tratamiento en la población CD30 positivo |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluate and compare the objective response rate (ORR) between the 2 treatment arms in the ITT population - Evaluate and compare overall survival (OS) between the 2 treatment arms in the ITT population - Evaluate and compare OS between the 2 treatment arms in the CD30-positive population - Evaluate and compare the complete response (CR) rate between the 2 treatment arms - Evaluate and compare duration of response between the 2 treatment arms - Evaluate the safety and tolerability of the 2 treatment arms |
-Evaluar y comparar la tasa de respuesta objetiva (TRO) entre los 2 grupos de tratamiento en la población ITT -Evaluar y comparar la supervivencia general (SG) entre los 2 grupos de tratamiento en la población ITT -Evaluar y comparar la SG entre los 2 grupos de tratamiento en la población CD30 positivo -Evaluar y comparar la tasa de respuesta completa (RC) entre los 2 grupos de tratamiento -Evaluar y comparar la duración de la respuesta (DR) entre los 2 grupos de tratamiento -Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de los 2 grupos de tratamiento |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Participants with relapsed or refractory diffuse and transformed large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). DLBCL and cell of origin (GCB versus non-GCB) will be histologically determined by the most recent local pathology assessment for the purposes of study eligibility and stratification. - Participants must have R/R disease following 2 or more lines of prior systemic therapy. - Participants must be HSCT or CAR-T ineligible according to the investigator and must meet at least one of the following criteria: 1. One or more co-morbidities, including cardiac, pulmonary, renal or hepatic dysfunction that in the opinion of the Investigator make the subject medically unfit to received HSCT or CAR-T therapy 2. Active disease following induction and salvage chemotherapy 3.Inadequate stem cell mobilization (for HSCT) 4. Relapse following prior HSCT or CAR-T 5. Unable to receive CAR-T therapy due to financial, geographic, insurance or manufacturing issues - Participants will need to have a formalin-fixed paraffin-embedded tumor tissue (obtained ≤4 weeks before Day 1) submitted to the central pathology lab. - An Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of 0 to 2 - Participants must have fluorodeoxyglucose (FDG)-avid disease by positron emission tomography (PET) and bidimensional measurable disease of at least 1.5 cm by computed tomography (CT), as assessed by the site radiologist within 28 days of Day 1. - Participants must be registered into the mandatory lenalidomide REMS® risk minimization programs and be willing to comply with its requirements. Per standard lenalidomide REMS® risk minimization programs requirements, all physicians who prescribe lenalidomide for research subjects enrolled into this trial, must be registered in, and must comply with, all requirements of the lenalidomide REMS® risk minimization programs. Other protocol defined inclusion criteria may apply. |
- Participantes con linfoma de células B grandes difuso (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) y transformado en recidiva o refractario (relapsed or refractory, R/R). A efectos de la elegibilidad para el estudio y estratificación, se determinará la histología del DLBCL y de las células de origen (de tipo GCB [germinal center B-cell] frente a no GCB) mediante la evaluación anatomopatológica local más reciente. - Los participantes deben presentar enfermedad R/R después de 2 o más líneas de tratamiento sistémico previo. - Los participantes no deben ser elegibles para trasplante de células madre hematopoyéticas (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) o terapia de células T con receptores quiméricos de antígenos (chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T) según el investigador y deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios: 1. Una o más enfermedades concomitantes, incluidas disfunción cardiaca, pulmonar, renal o hepática que, en opinión del investigador, hagan que el sujeto no sea médicamente apto para recibir terapia con HSCT o CAR-T 2. Enfermedad activa después de la quimioterapia de inducción y rescate 3. Movilización inadecuada de células madre (para el HSCT) 4. Recidiva después de tratamiento previo con HSCT o CAR-T 5. Incapaces de recibir terapia CAR-T por dificultades económicas, geográficos, de seguro o de fabricación. - Los participantes deberán enviar al laboratorio anatomopatológico central tejido tumoral incluido en parafina y fijado con formol (obtenido ≤4 semanas antes del Día 1) - Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 - Los participantes deberán presentar enfermedad con afinidad por la fluorodesoxiglucosa (FDG) en la tomografía por emisión de positrones (positron emission tomography, PET) y enfermedad bidimensional medible de al menos 1,5 cm mediante tomografía computarizada (computed tomography, CT), según la evaluación efectuada por el radiólogo del centro en un plazo de 28 días respecto al Día 1. - Los participantes deberán estar registrados en los programas obligatorios de minimización de los riesgos de la lenalidomida REMS® y estar dispuestos a cumplir con sus requisitos. Según los requisitos estándar de dichos programas de minimización de los riesgos de la lenalidomida REMS®, todos los médicos que receten lenalidomida a sujetos participantes en este ensayo clínico deben estar registrados en los mencionados programas y cumplir con todos sus requisitos. Podrían ser aplicables otros criterios de inclusión definidos en el protocolo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- History of another malignancy within 2 years before the first dose of study drug or any evidence of residual disease from a previously diagnosed malignancy - History of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) - Active cerebral/meningeal disease related to the underlying malignancy. Subjects with a history of cerebral/meningeal disease related to the underlying malignancy are allowed if prior CNS disease has been effectively treated and without progression for at least 3 months. - Any uncontrolled Grade 3 or higher (per NCI CTCAE version 5.0) viral, bacterial, or fungal infection within 2 weeks prior to the first dose of study drug. Routine antimicrobial prophylaxis is permitted - Chemotherapy, radiotherapy, biologics, and/or other antitumor treatment with immunotherapy that is not completed 3 weeks prior to first dose of study drug, unless underlying disease has progressed on treatment - Participants who are breastfeeding - Known hypersensitivity to any study drug or excipient contained in the drug formulation of the study drugs - Known to be positive for hepatitis B by surface antigen expression. Subjects who are HBsAg negative but HBcAb positive are eligible, but should start hepatitis B prophylaxis therapy prior to receiving the first dose of rituximab.Known to be positive for hepatitis C infection (either confirmed positive by polymerase chain reaction [PCR] or on antiviral therapy for hepatitis C within the last 6 months). Participants who have been treated for hepatitis C infection are permitted if they have documented sustained virologic response of 12 weeks. - Participants with previous allogeneic HSCT if they meet either of the following criteria: 1.<100 days from HSCT 2.Active acute or chronic graft-versus-host disease (GVHD) or receiving immunosuppressive therapy as treatment for or prophylaxis against GVHD - Previous treatment with brentuximab vedotin or lenalidomide - Current therapy with immunosuppressive medications (including steroids), other systemic anti-neoplastic, or investigational agents a) Prednisone (or equivalent) ≤10 mg/day may be used for non-lymphomatous purposes - Documented history of a cerebral vascular event (stroke or transient ischemic attack), unstable angina, myocardial infarction, or cardiac symptoms consistent with New York Heart Association (NYHA) Class III-IV within 6 months prior to the first dose of study drugs - Congestive heart failure, Class III or IV, by the NYHA criteria - Grade 2 or higher peripheral sensory or motor neuropathy at baseline Other protocol defined exclusion criteria may apply. |
- Antecedentes de otra neoplasia maligna en los 2 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o signos de enfermedad residual de una neoplasia maligna diagnosticada previamente - Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) - Enfermedad cerebral/meníngea activa relacionada con la neoplasia maligna subyacente Se permite la participación de sujetos con antecedentes de enfermedad cerebral/meníngea relacionada con la neoplasia maligna subyacente si la afectación previa del sistema nervioso central ha recibido tratamiento efectivo y no ha presentado progresión durante al menos 3 meses. - Infección vírica, bacteriana o micótica no controlada, de grado 3 o superior (según los NCI CTCAE, versión 5.0), en el plazo de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la profilaxis antimicrobiana habitual - Quimioterapia, radioterapia, productos biológicos y/u otro tratamiento antitumoral con inmunoterapia que no haya concluido 3 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio, salvo que la enfermedad subyacente haya progresado durante el tratamiento - Participantes en periodo de lactancia - Hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco del estudio o excipiente contenido en la formulación de los fármacos del estudio - Resultado positivo para la expresión del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B. Sujetos que son HBsAg negativos pero con HBsAB positivos son elegibles, pero deben iniciar la terapia de profilaxis de hepatitis B antes de recibir la primera dosis de rituximab. Resultado positivo para infección por hepatitis C (ya sea confirmado por la prueba de reacción en cadena de la polimerasa [polymerase chain reaction, PCR] positiva o en tratamiento antiviral para hepatitis C en los últimos 6 meses). Podrán participar los sujetos tratados de hepatitis C que documenten una respuesta virológica sostenida durante 12 semanas. - Participantes con HSCT alogénico previo que cumplan alguno de los siguientes criterios: 1. <100 días desde el HSCT 2. Enfermedad de injerto contra huésped (graft-versus-host disease, GVHD) aguda o crónica activa o en tratamiento inmunosupresor con intención terapéutica o profiláctica frente a la GVHD - Tratamiento previo con brentuximab vedotina o lenalidomida - Tratamiento actual con inmunosupresores (incluidos corticosteroides), otros antineoplásicos sistémicos o productos en investigación a) Podrá administrarse prednisona (o equivalente) ≤10 mg/día con fines distintos del linfoma - Antecedentes documentados de acontecimiento cerebrovascular (ictus o accidente isquémico transitorio), angina inestable, infarto de miocardio o síntomas cardiacos compatibles con las clases III-IV de la New York Heart Association (NYHA) en el plazo de los 6 meses anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio - Insuficiencia cardiaca congestiva de clase III o IV según los criterios de la NYHA - Neuropatía periférica sensitiva o motora de grado 2 o superior en el momento basal Podrían ser aplicables otros criterios de exclusión definidos en el protocolo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- PFS per blinded independent central review (BICR) in the ITT population - PFS per BICR in the CD30-positive population. |
- Supervivencia sin progresión (progression-free survival, PFS) según la revisión central independiente sin conocimiento del tratamiento (blinded independent central review, BICR) en la población por intención de tratar (intent to treat, ITT) - Supervivencia sin progresión según la BICR en la población positiva para CD30. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Up to 1 year - Up to 1 year |
- Hasta 1 año - Hasta 1 año |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- ORR per BICR - OS in the ITT population - OS in the CD30+ population - CR rate - Duration of objective response - Incidence, severity, and seriousness of adverse events (AEs) |
- Tasa de respuesta objetiva (objective response rate, ORR) según la BICR - Supervivencia global (overall survival, OS) en la población por intención de tratar - Supervivencia global en la población positiva para CD30 - Tasa de respuestas completas (complete response, CR) - Duración de la respuesta objetiva - Incidencia, severidad y gravedad de los acontecimientos adversos (adverse events, AE) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Up to 1 year - Up to 18 months - Up to 18 months - Up to 1 year - Up to 1 year - Up to 1 year |
- Hasta 1 año - Hasta 18 meses - Hasta 18 meses - Hasta 1 año - Hasta 1 año - Hasta 1 año |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 98 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Switzerland |
Taiwan |
Australia |
Canada |
Korea, Republic of |
United Kingdom |
United States |
Belgium |
Denmark |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Spain |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Final OS analysis, which is expected to occur no later than 5 years after enrollment of the first subject. |
Análisis final de la supervivencia global, que se espera que tenga lugar a lo sumo 5 años después de la inclusión del primer sujeto. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |