| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| non-alcoholic steatohepatitis |
| Stéatohépatite non alcoolique |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| non-alcoholic steatohepatitis |
| Stéatohépatite non alcoolique |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053219 |
| E.1.2 | Term | Non-alcoholic steatohepatitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
This trial will characterize the dose response curve for BI 456906 in patients with NASH
(NAS ≥ 4, fibrosis F1-F3) by assessing three doses and placebo. The response is the
proportion of patients with improvement from baseline in liver histological findings after 48
weeks. |
Cet essai caractérisera la courbe dose-réponse du BI 456906 chez des patients atteints de NASH (avec un score d'activité NAFLD
ou NAS ≥ 4, fibrose F1-F3) en évaluant trois doses et un placebo. La réponse est la proportion de patients présentant une
amélioration par rapport à la valeur initiale des résultats histologiques hépatiques après 48 semaines. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| Non applicable |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female patients ≥ 18 years (or who are of legal age in countries where that is greater than 18 years) and ≤ 80 years of age at time of consent.
- Diagnosis of NASH (NAS ≥ 4, with at least 1 point in inflammation and ballooning each) and fibrosis stage F1–F3 proven by a biopsy conducted during the screening period or by a historical biopsy conducted within the last 6 months prior to randomization and stable body weight defined as less than 5% self-reported change in body weight between the historical biopsy and randomization, if a historical biopsy is used.
- Liver fat fraction ≥ 8% measured by MRI-PDFF and liver stiffness > 6.0 kPa measured by FibroScan® at screening visit (if biopsy is scheduled during the screening period MRI-PDFF and FibroScan® assessments have to be performed prior to the biopsy).
- Patients willing and able to undergo liver biopsies per protocol as judged by the Investigator.
- BMI ≥ 25 kg/m2 and a body weight ≥ 70 kg at Visit 1.
- Signed and dated written informed consent in accordance with ICH-GCP and local legislation prior to admission to the trial.
- Women of childbearing potential (WOCBP) must be willing and able to use two forms of effective contraception where at least one form is highly effective methods of birth control per ICH M3 (R2) that result in a low failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly. A list of contraception methods meeting these criteria is provided in the patient information. |
- Patients masculins ou féminins ≥ 18 ans (ou qui sont majeurs dans les pays où celui-ci est supérieur à 18 ans) et ≤ 80 ans lors de la signature du consentement.
- Diagnostic de stéatohépatite non alcoolique ou NASH (avec un NAS ≥ 4, avec au moins 1 point chacune pour l'inflammation et la ballonisation) et un stade de fibrose entre F1 et F3 prouvé par une biopsie réalisée durant la période de sélection ; ou par une biopsie historique réalisée dans les 6 mois avant la randomisation et une stabilité du poids corporel, définie par une modification de moins de 5% du poids rapportée par le patient entre la biopsie historique et la randomisation (dans le cas où la biopsie historique est utilisée).
- Fraction graisseuse hépatique ≥ 8% mesurée par MRI-PDFF et rigidité hépatique > 6,0 kPa mesurée par élastographie impulsionnelle (Fibroscan®) lors de la visite de sélection (si la biopsie est programmée durant la période de sélection, les évaluations MRI-PDFF et Fibroscan® devront être réalisées avant la biopsie).
- Patients désireux et capables de subir des biopsies hépatiques selon le protocole et selon le jugement de l'investigateur.
- Indice de Masse Corporelle (IMC) ≥ 25 kg/m2 et poids corporel ≥ 70 kg à la visite 1.
- Consentement éclairé daté et signé en accord avec les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) et la législation locale en vigueur avant l'admission à l'étude.
- Les femmes en âge de procréer doivent être disposées et capables d'utiliser deux formes de contraception efficaces où au moins une forme est une méthode de contraception hautement efficace conforme aux ICH M3 (R2). Cette dernière se traduit par un faible taux d'échec de moins de 1% par an lorsqu'elle est utilisée de manière adéquate et correcte. Une liste des méthodes de contraception répondant à ces critères est fournie dans la note d'information destinée aux patientes. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Current or history of significant alcohol consumption (defined as intake of > 210 g/ week in males and > 140 g/ week in females on average over a consecutive period of more than 3 months) or inability to reliably quantify alcohol consumption based on Investigator judgement within the last 5 years.
- Intake of medications historically associated with liver injury, hepatic steatosis or steatohepatitis within 12 weeks prior to Visit 1. Intake of restricted medications or any medications considered likely to interfere with the safe conduct of the trial
- History of other forms of chronic liver disease (e.g. viral hepatitis, autoimmune liver disease, primary biliary sclerosis, primary sclerosing cholangitis, Wilson’s disease, hemochromatosis, A1At deficiency, history of liver transplantation). Hepatitis B and C testing will be done at visit 1.
- Suspicion, diagnosis or history of hepatocellular carcinoma (HCC), or any documented active or suspected malignancy or history of malignancy with in 5 years prior to screening, except appropriately treated basal cell carcinoma of the skin or in situ carcinoma of uterine cervix.
- Personal or family history of medullary thyroid carcinoma or multiple endocrine neoplasia syndrome type 2, manifest hypo- or hyperthyroidism at Visit 1.
- History of chronic or acute pancreatitis or elevation of serum lipase/amylase > 2x ULN, or fasting serum triglyceride levels of > 500 mg/dL (> 5.65 mmol/L) at Visit 1.
- Known history of HIV (Human Immunodeficiency Virus) infection and/or tuberculosis and/or an acute COVID-19 infection at Visit 1 (confirmed by SARS CoV-2 RT-PCR test).
- Diagnosis of a serious or unstable disease including hepatic (other than NASH), renal, gastroenterologic, respiratory, cardiovascular (including ischemic heart disease), endocrinologic, neurologic, psychiatric, immunologic, or hematologic disease and other conditions that, in the clinical judgment of the Investigator, are likely to interfere with the analyses of safety and efficacy in this trial. Patients with a history of organ transplantation except for corneal transplantation and patients with an expected life expectancy of less than 2 years are also excluded.
Further criteria apply. |
- Antécédents ou consommation actuelle significative d'alcool (définie par une absorption moyenne > 210 g/semaine chez l'homme, et > 140 g/semaine chez la femme sur une période consécutive de plus de 3 mois), ou incapacité à quantifier de manière fiable la consommation d'alcool durant les 5 dernières années selon le jugement de l'investigateur.
- Prise de substances historiquement associées à des lésions hépatiques, une stéatose hépatique, ou une stéatohépatite dans les 12 semaines précédant la visite 1. Prise de médicaments à usage restreint ou de tout médicament jugé susceptible d'interférer avec le bon déroulement de l'essai.
- Antécédents d'autres formes de pathologie hépatique chronique (par exemple : hépatite virale, maladie hépatique auto- immune, sclérose biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive, maladie de Wilson, hémochromatose, déficit en alpha 1-antitrypsine, antécédent de transplantation hépatique). Les tests d'hépatite B et C seront effectués lors de la visite 1.
- Suspicion, diagnostic ou antécédent de carcinome hépatocellulaire ; ou toute suspicion ou documentation de cancer actif, ou tout antécédent de cancer au cours des 5 années précédant la visite de sélection, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau et du carcinome in situ du col de l'utérus traités de manière adéquate.
- Antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde ou de syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2, hypo- ou hyperthyroïdie manifeste lors de la visite 1.
- Antécédent de pancréatites chronique ou aiguë ou élévation de lipase/amylase sérique > 2 x la limite supérieure de la normale, ou taux de triglycérides sériques à jeun > 500 mg/dL (> 5,65 mmol/L) lors de la visite 1.
- Antécédent connu d'infection VIH (Virus d'Immunodéficience Humaine) et/ou de tuberculose et/ou d'infection aiguë à la COVID-19 lors de la visite 1 (confirmée par un test RT-PCR du SARS-CoV-2).
- Diagnostic d’une pathologie grave ou instable, hépatique (autre que la NASH), rénale, gastroentérologique, respiratoire, cardiovasculaire (incluant une cardiopathie ischémique), endocrinologique, neurologique, psychiatrique, immunologique, ou hématologique, et tout autre état qui, selon le jugement clinique de l’investigateur, pourrait interférer avec les analyses de sécurité et d’efficacité de cette étude. Les patients ayant des antécédents de transplantation d'organe à l'exception de la transplantation cornéenne et les patients ayant une espérance de vie inférieure à 2 ans seront également exclus.
D'autres critères s'appliquent.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1) Improvement in liver histological findings |
| 1) Amélioration des résultats histologiques hépatique |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Improvement of liver fat content (yes/ no) defined as at least 30% relative reduction in liver fat content after 48 weeks of treatment compared to baseline assessed by magnetic resonance imaging proton density fat fraction measurement (MRI-PDFF)
2) Absolute and relative change of liver fat content from baseline after 48 weeks of treatment assessed by MRI-PDFF
3) Improvement of fibrosis (yes/ no) defined as at least one stage decrease in fibrosis stage after 48 weeks of treatment assessed by liver biopsy
4) Absolute change from baseline in NAS after 48 weeks of treatment assessed by liver biopsy |
1) Amélioration de la teneur en graisse hépatique (oui/non) définie comme une réduction relative d'au moins 30% de la
teneur en graisse hépatique après 48 semaines de traitement par rapport à la valeur initiale évaluée par IRM-Fraction
Graisseuse de Densité Protonique ou MRI-Proton Density Fat Fraction (MRI-PDFF).
2) Changement absolu et relatif de la teneur en graisse hépatique par rapport à la valeur initiale après 48 semaines de
traitement évalué par MRI-PDFF.
3) Amélioration de la fibrose (oui/non) définie comme au moins un stade de diminution du stade de fibrose après 48
semaines de traitement évaluée par biopsie hépatique.
4) Changement absolu par rapport à la valeur initiale du NAS après 48 semaines de traitement évalué par biopsie hépatique. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) week 48
2) week 48
3) week 48
4) week 48
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1) Semaine 48
2) Semaine 48
3) Semaine 48
4) Semaine 48 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 55 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| Hong Kong |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| New Zealand |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 5 |
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