| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| non-alcoholic steatohepatitis |
| steatoepatite non alcolica (NASH) e fibrosi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| non-alcoholic steatohepatitis |
| steatoepatite non alcolica (NASH) e fibrosi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053219 |
| E.1.2 | Term | Non-alcoholic steatohepatitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
This trial will characterize the dose response curve for BI 456906 in patients with NASH
(NAS = 4, fibrosis F1-F3) by assessing three doses and placebo. The response is the
proportion of patients with improvement from baseline in liver histological findings after 48
weeks. |
| Gli obiettivi principali dello studio sono: dimostrare una curva dose-risposta non piatta, valutare le dimensioni dell’effetto del trattamento (utilizzando la differenza assoluta in termini di proporzioni di pazienti con miglioramento istologico tra BI 456906 e il placebo alla 48a settimana), e caratterizzare il rapporto dose-risposta |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| Non applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female patients = 18 years (or who are of legal age in countries where that is greater than 18 years) and >= 80 years of age at time of consent.
- Diagnosis of NASH (NAS >= 4, with at least 1 point in inflammation and ballooning each) and fibrosis stage F1–F3 proven by a biopsy conducted during the screening period or by a historical biopsy conducted within the last 6 months prior to randomization and stable body weight defined as less than 5% self-reported change in body weight between the historical biopsy and randomization, if a historical biopsy is used.
- Liver fat fraction >= 8% measured by MRI-PDFF and liver stiffness > 6.0 kPa measured by FibroScan® at screening visit (if biopsy is scheduled during the screening period MRI-PDFF and FibroScan® assessments have to be performed prior to the biopsy).
- Patients willing and able to undergo liver biopsies per protocol as judged by the Investigator.
- BMI >= 25 kg/m2 and a body weight >= 70 kg at Visit 1.
- Signed and dated written informed consent in accordance with ICH-GCP and local legislation prior to admission to the trial.
- Women of childbearing potential (WOCBP) must be willing and able to use two forms of effective contraception where at least one form is highly effective methods of birth control per ICH M3 (R2) that result in a low failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly. A list of contraception methods meeting these criteria is provided in the patient information. |
1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età >=18 anni (o che siano maggiorenni in paesi in cui tale età è superiore a 18 anni) e =80 anni al momento del consenso.
2. Diagnosi di NASH (NAS >=4, con almeno 1 punto per l’infiammazione e 1 per il ballooning) e fibrosi di stadio F1-F3 dimostrata mediante biopsia eseguita durante il periodo di screening o biopsia pregressa eseguita nei 6 mesi precedenti alla randomizzazione e peso corporeo stabile, definito come una variazione autoriferita del peso inferiore al 5% tra il momento della biopsia pregressa (qualora venisse utilizzata) e la randomizzazione.
3. Frazione di grasso epatico >=8% misurata mediante MRI-PDFF, e rigidità epatica >6,0 kPa misurata mediante FibroScan® alla visita 1 (se la biopsia è programmata durante il periodo di screening, le valutazioni mediante MRI-PDFF e FibroScan® dovranno essere eseguite prima della biopsia).
4. Pazienti disposti e in grado di sottoporsi alle biopsie epatiche come da protocollo, secondo il giudizio dello sperimentatore.
5. BMI >=25 kg/m2 e peso corporeo >=70 kg alla visita 1.
6. Pazienti che abbiano datato e firmato il consenso informato secondo i principi di GCP dell’ICH e la legislazione locale prima dell’ammissione nello studio.
7. Le donne potenzialmente fertili dovranno essere disposte e in grado di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci, di cui almeno uno sia considerato altamente efficace ai sensi delle linee guida ICH M3 (R2) e che, quando usati con costanza e correttamente, siano associati a un basso tasso di insuccesso (inferiore all’1% all’anno). Un elenco dei metodi contraccettivi che soddisfano tali criteri è fornito nel documento informativo per il paziente. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Current or history of significant alcohol consumption (defined as intake of > 210 g/ week in males and > 140 g/ week in females on average over a consecut ive period of more than 3 months) or inability to reliably quantify alcohol consumption based on Investigator judgement within the last 5 years.
- Intake of medications historically associated with liver injury, hepatic steatosis or steatohepatitis within 12 weeks prior to Visit 1. Intake of restricted medications or any medications considered likely to interfere with the safe conduct of the trial
- History of other forms of chronic liver disease (e.g. viral hepatitis, autoimmune liver disease, primary biliary sclerosis, primary sclerosing cholangitis, Wilson’s disease, hemochromatosis, A1At deficiency, history of liver transplantation). Hepatitis B and C testing will be done at screening visit.
- Suspicion, diagnosis or history of hepatocellular carcinoma (HCC), or any documented active or suspected malignancy or history of malignancy with in 5 years prior to screening, except appropriately treated basal cell carcinoma of the skin or in situ carcinoma of uterine cervix.
- Personal or family history of medullary thyroid carcinoma or multiple endocrine neoplasia syndrome type 2, manifest hypo- or hyperthyroidism at Visit 1.
- History of chronic or acute pancreatitis or elevation of serum lipase/amylase > 2x ULN, or fasting serum triglyceride levels of > 500 mg/dL (> 5.65 mmol/L) at Visit 1.
- Known history of HIV (Human Immunodeficiency Virus) infection and/or tuberculosis and/or an acute SARS-CoV-2COVID-19 infection at screening visitVisit 1 (confirmed by SARS CoV-2 RT-PCR test).
- Diagnosis of a serious or unstable disease including hepatic (other than NASH), renal, gastroenterologic, respiratory, cardiovascular (including ischemic heart disease), endocrinologic, neurologic, psychiatric, immunologic, or hematologic disease and other conditions that, in the clinical judgment of the Investigator, are likely to interfere with the analyses of safety and efficacy in this trial. Patients with a history of organ transplantation except for corneal transplantation and patients with an expected life expectancy of less than 2 years are also excluded.
Further criteria apply. |
1. Consumo significativo di alcol (definito come ingestione media di >210 g/settimana per gli uomini e 140 g/settimana per le donne per un periodo consecutivo di più di 3 mesi) attuale o pregresso, o incapacità di quantificare in modo affidabile il consumo di alcol secondo il giudizio dello sperimentatore negli ultimi 5 anni.
2. Assunzione di farmaci tipicamente associati a danno epatico, steatosi epatica o steatoepatite nelle 12 settimane precedenti la visita 1. Assunzione di farmaci vietati o ritenuti potenzialmente in grado di interferire con una conduzione sicura dello studio; si veda il paragrafo 4.2.2.
3. Anamnesi positiva per altre forme di epatopatia cronica (ad es. epatite virale, epatopatia autoimmune, sclerosi biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva, malattia di Wilson, emocromatosi, deficit di A1At, trapianto di fegato). I test per l’epatite B e C saranno eseguiti alla visita 1.
4. Sospetto, diagnosi o anamnesi di carcinoma epatocellulare (HCC) o di qualsiasi neoplasia maligna attiva documentata o sospetta, o anamnesi positiva per neoplasia maligna nei 5 anni precedenti lo screening, eccetto il carcinoma basocellulare della cute adeguatamente trattato o il carcinoma in situ della cervice uterina.
5. Anamnesi familiare o personale positiva per carcinoma midollare della tiroide o neoplasia endocrina multipla di tipo 2, ipo- o ipertiroidismo manifesto alla visita 1.
6. Anamnesi positiva per pancreatite acuta o cronica, aumento delle lipasi/amilasi sieriche >2x ULN o livelli sierici dei trigliceridi a digiuno >500 mg/dL (> 5.65 mmol/L) alla visita 1.
7. Anamnesi nota di infezione da HIV e/o tubercolosi e/o infezione acuta da COVID-19 alla visita 1 (confermata mediante test SARS CoV-2 RT-PCR, si veda il paragrafo 5.2.3).
8. Valori di laboratorio anomali alla Visita 1, come indicato di seguito:
a) velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 mL/min/1,73 m2 (formula CKD-EPI [Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration]);
b) conta piastrinica <150.000/µL (< 150x109 /L);
c) livello di bilirubina >1,5x ULN (esclusa la malattia di Gilbert nota con bilirubina coniugata <0,3 mg/dL) (< 5.13 µmol/L);
d) ALT e/o AST >5x ULN;
e) emoglobina glicata (HbA1c) >=9,5%;
f) calcitonina >=20 pg/mL (>= 5.84 pmol/L).
9. Diagnosi di malattie serie o instabili, tra cui malattie epatiche (diverse dalla NASH), renali, gastroenterologiche, respiratorie, cardiovascolari (compresa la cardiopatia ischemica), endocrinologiche, neurologiche, psichiatriche, immunologiche o ematologiche e di altre condizioni che, secondo il giudizio clinico dello sperimentatore, possono interferire con le analisi di sicurezza e di efficacia di questo studio clinico. Sono esclusi anche i pazienti con una storia di trapianto di organi ad eccezione del trapianto corneale e pazienti con un’aspettativa di vita prevista inferiore a 2 anni.
10. Comportamenti suicidi o anamnesi positiva per disturbo depressivo maggiore che richiedono un trattamento stazionario o un aumento delle cure nei 2 anni precedenti la randomizzazione, ideazioni suicidarie di tipo 4 o 5 secondo la C-SSRS nei 3 mesi precedenti la visita 1.
Per gli altri criteri si faccia riferimento alla sinossi in italiano |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1) Improvement in liver histological findings |
| 1) L’endpoint primario è il miglioramento (sì/no) rispetto al basale dei reperti istologici ottenuti da biopsia epatica dopo 48 settimane di trattamento nei pazienti con NASH (NAS =4, fibrosi F1-F3). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1) week 48 |
| 1) basale e settimana 48 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Improvement of liver fat content (yes/ no) defined as at least 30% relative reduction in liver fat content after 48 weeks of treatment compared to baseline assessed by magnetic resonance imaging proton density fat fraction measurement (MRI-PDFF)
2) Absolute and relative change of liver fat content from baseline after 48 weeks of treatment assessed by MRI-PDFF
3) Improvement of fibrosis (yes/ no) defined as at least one stage decrease in fibrosis stage after 48 weeks of treatment assessed by liver biopsy
4) Absolute change from baseline in NAS after 48 weeks of treatment assessed by liver biopsy |
1)Miglioramento del contenuto di grasso epatico (sì/no), definito come una riduzione relativa di almeno il 30% del contenuto di grasso epatico dopo 48 settimane di trattamento rispetto al basale, valutato mediante MRI-PDFF.
2)Variazione assoluta e relativa del contenuto di grasso epatico dal basale alla settimana 48 di trattamento, valutata mediante MRI-PDFF
3)Miglioramento della fibrosi (sì/no), definito come una riduzione della fibrosi di almeno uno stadio dopo 48 settimane di trattamento, valutato mediante biopsia epatica.
4) Variazione assoluta rispetto al basale del NAS dopo 48 settimane di trattamento, valutata mediante biopsia epatica. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) week 48
2) week 48
3) week 48
4) week 48
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1) settimana 48
2) settimana 48
3) settimana 48
4) settimana 48 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 55 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| Hong Kong |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| New Zealand |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 26 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 11 |
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