| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Respiratory Distress Syndrome Related to SARS-Cov-2 |
| Syndrome de détresse respiratoire lié au SARS-Cov-2 |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Respiratory Distress Syndrome Related to SARS-Cov-2 |
| Syndrome de détresse respiratoire lié au SARS-Cov-2 |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of glenzocimab in preventing clinical progression of disease, when added to Standard-of-Care in Covid-19 patients presenting with acute respiratory distress syndrome |
| Évaluer l’effet de glenzocimab sur la prévention de la progression clinique de la maladie, lorsqu’il est ajouté à la prise en charge standard chez les patients atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë du Covid-19 |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy:
• To assess the impact of treatment on overall disease control,
• To assess the impact of treatment on symptomatology and
biological parameters.
Safety:
• To assess the number of the following events:
o deaths,
o serious adverse events (SAEs),
o suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs)
o medically important events,
o Bleeding-related events.
Pharmacokinetics:
• To verify that actual PK profile in patients does not differ
from that in healthy volunteers, and matches with PK-PD
simulation.
Exploratory:
• Evolution of pulmonary lesions on chest imaging,
• Evolution of biological parameters related to hemostasis,
coagulation and inflammation,
• Determination of predictive factors for a response. |
Efficacité :
• Évaluer l’impact du traitement sur le contrôle global de la maladie
• Évaluer l’impact du traitement sur la symptomatologie et les paramètres biologiques.
Tolérance :
• Évaluer le nombre des événements suivants :
o décès,
o événements indésirables graves (EIG),
o effets indésirables graves soupçonnés et inattendus (SUSARs),
o événements médicalement importants,
o événements liés aux saignements.
Pharmacocinétique:
• Vérifier que le profil pharmacocinétique réel chez les patients ne diffère pas de celui des volontaires sains et qu’il correspond à la simulation pharmacocinétique.
Exploratoire:
• Évolution des lésions pulmonaires lors de l’imagerie thoracique
• Évolution des paramètres biologiques liés à l’hémostase, à la coagulation et à l’inflammation
• Détermination des facteurs prédictifs pour une réponse
|
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female hospitalized patients ≥ 18 years (i.e., at least 18 years old at the time of randomization) and < 80 years, having given their written consent.
2. Having a positive RT-PCR test for COVID-19
3. Presenting with symptoms of COVID-19, including:
• Cough
OR
• Shortness of breath or difficulty breathing
OR at least 2 of the following
• Fever, defined as any body temperature 38ÅãC
• Chills
• Repeated shaking with chills
• Muscle pain
• Headache
• Sore throat
• New loss of taste or smell
4. Presenting with signs of moderate but progressive pulmonary
disease with:
• respiratory symptoms (cough, dyspnea, etc.),
• uni- or bilateral ground-glass opacities, or pulmonary
infiltrates on chest radiograph and/or CT scan,
• clinical and biological evidence of progression over the past 48hrs.
5. Presenting with one or several signs associated with the onset of ARDS such as:
• 24/min ≤ Respiratory rate (RR) < 30/min,
• 90% < SpO2 ≤ 93% in resting state,
• 100 < PaO2/FiO2 ≤ 200mmHg.
6. Presenting with signs of a pro-thrombotic status characterized by
a. D-Dimers ≥ 0.5 μg/mL,
b. and/or Troponin T > 2.5 μg/L
c. and/or signs of micro-angiopathy on a vascular enhanced
chest CT-scan 7. With one or more of the following biological markers of
progression: • CRP ≥10 mg/L,
• LDH > 250 U/L,
• IL6 > 8 pg/mL,
• Lymphocyte count < 1x109/L,
• NT proBNP > 88 pg/mL,
• Pro-calcitonin > 0.5 ng/mL,
• Ferritin > 400 µg/L
8. Effective birth control that should have been in place for at least 2 months in non-menopausal women and 4 months for men after
IMP administration. Birth control methods considered to be highly effective include:
• combined (estrogen-progestogen) hormonal contraception
associated with the inhibition of ovulation: oral,
intravaginal, transdermal,
• progesterone-only hormonal contraception associated with
the inhibition of ovulation: oral, injectable, implantable,
• intrauterine device,
• intrauterine hormone-releasing system,
• bilateral tubal occlusion,
• vasectomized partner.
9. Women of child-bearing potential must have negative results of
a urinary or plasma pregnancy test (serum HCG). |
1. Homme ou femme de 18 ans (c.-à-d. âgé d’au moins 18 ans au moment de la randomisation) et de moins de 80ans, ayant donné au préalable son consentement écrit.
2. Ayant un test RT-PCR positif pour le COVID-1
3. Présentant les symptômes du COVID-19, y compris :
• Toux ou
• Dyspnée
Ou, au moins 2 des symptômes suivants :
• Fièvre, définie par une température corporelle de 38°C,
• Frissons,
• Tremblements répétés avec frissons,
• Douleurs musculaires,
• Maux de tête
• Maux de gorge
• Nouvelle perte du gout ou de l’odorat
4. Présentant des signes de maladie pulmonaire modérée mais progressive avec des :
• Symptômes respiratoires (toux, dyspnée, etc.);
• Opacités uni- ou bi-latérales en verre dépoli, ou infiltrations pulmonaires sur radiographie pulmonaire et/ou tomodensitométrie,
• Évidence clinique et biologique de la progression au cours des 48 dernières heures.
5. Présentant un ou plusieurs signes associés à l’apparition du SRAS notamment :
• 24/min ≤ Fréquence Respiratoire (FR) < 30/min,
• 90% < SpO2 ≤ 93% au repos,
• 100 < PaO2/FiO2 ≤ 200mmHg.
6. Présentant un ou plusieurs signes d’un état pro-thrombotique caractérisé par un taux de
a. D-Dimères ≥ 0.5 µg/mL,
b. Et /ou Troponine T ≥ 2.5 µg/L
c. Et /ou signes of micro-angiopathie dans un scanner vasculaire thoracique amélioré (renforcé).
(Une thrombocytopénie < 150 000/mm3, un fibrinogène > 2 g/L ou un temps de prothrombine (TP) prolongé > 12s représentent des signes supplémentaires d’un état pro-thrombotique qui ne sont pas nécessaires pour l’éligibilité).
7. Ayant un ou plusieurs des marqueurs biologiques de progression suivants :
• CRP ≥10 mg/L,
• LDH > 250 U/L,
• IL6 > 8 pg/mL,
• Numération des lymphocytes < 1x109/L,
• NT proBNP > 88 pg/mL,
• Pro-calcitonine > 0.5 ng/mL,
• Ferritine > 400 µg/L
8. Contraception efficace qui doit être mise en place pendant au moins 2 mois chez les femmes et 4 mois chez les hommes après l’administration du médicament à l’étude :
• contraception hormonale combinée (œstrogène-progestatif) associée à l’inhibition de l’ovulation : orale, intra-vaginale, transdermique,
• contraception hormonale par progestérone seule associée à l’inhibition de l’ovulation : orale, injectable, implantable,
• dispositif intra-utérin,
• système de libération intra-utérine d’hormones,
• occlusion bilatérale des trompes,
• partenaire vasectomisé.
9. Les femmes susceptibles de procréer doivent avoir des résultats négatifs à un test de grossesse urinaire ou plasmatique (HCG sérique). |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients requiring immediate admission to the ICU,
2. Patients requiring invasive mechanical ventilation,
3. Obvious disseminated intravascular coagulation (DIC), with
low platelet count (<100,000/mL), altered fibrinogen (elevated
>2g/L or low <1g/L), prolonged PT > 12sec and/or aPTT >
60sec, presence of fibrin degradation products in the plasma,
with or without clinically visible hemorrhagic signs ,
4. ARDS of another origin,
5. Concomitant pulmonary infection (pneumoniae) with another
agent, notably bacterial or fungal,
6. Patients presenting with hemoglobin < 9g/L,
7. Patients under immunosuppressive agents,
8. Patients receiving an anti-cancer treatment (radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy)
9. Patients under aspirin ≥ 100 mg/day,
10. Patients under anticoagulant therapy (except heparin and lowmolecular weight heparin), and anti-Xa drugs achieving effective anticoagulation, as assessed by appropriate tests, or having received thrombolytics ≤24 hrs,
11. Patients receiving NSAIDs or anti-platelet agents with platelet suppression within the past 7 days,
12. Patients treated concomitantly with another monoclonal antibody (e.g. tocilizumab)
13. Ischemic stroke or transient ischemic attack within the past year,
14. Deep venous thrombosis or pulmonary embolism within the past year,
15. Severe renal insufficiency (Grades 4-5) with a glomerular
filtration rate <30mL/Min/1.73m2,
16. One of the following severe organ failures:
a. Hepatic with either Child Pugh score ≥C, or ASAT/ALAT ≥5 U.N.L,
b. Cardiac with NYHA≥Class II, unstable angina pectoris,
myocardial infarct <1 year, supra-ventricular or ventricular
arrhythmia,
17. Hereditary tendency to bleeding or coagulopathy,
18. Severe vascular disease (aneurysms, arterial surgery ≤6 months),
19. Unhealed wounds, gastrointestinal ulcers or perforation ≤6
months,
20. Major surgery <28 days, other surgery within the past 7 days,
21. Hemoptysis, GI bleeding, CNS bleeding <1 month,
22. Platelet count <50,000/mm3 (50G/L),
23. Absolute Neutrophil Count ≤1,000/mm3 (1.0G/L),
24. Terminal illness, including cancer (life expectancy <3 months),
25. Uncontrolled arterial hypertension (systolic blood pressure ≥185
mmHg and/or diastolic blood pressure ≥110 mmHg despite appropriate antihypertensive therapy,
26. Childbirth within <10 days,
27. Pregnancy or breastfeeding,
28. Prior cardiopulmonary resuscitation <10 days,
29. Allergy or hypersensitivity to drugs of the same class
30. Participation in another interventional clinical trial within 30
days prior to the inclusion |
Tout patient :
1) Nécessitant une admission immédiate à l’Unité de Thérapie Intensive,
2) Nécessitant une ventilation mécanique invasive (intubation),
3) Ayant des signes évidents de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), une numération faible de plaquettes sanguines (< 100,000/mL), fibrinogène altéré (notamment taux faible < 1g/L), TP prolongé > 12 sec et/ou TCA > 60 sec, présence dans le plasma d’une dégradation de la fibrine, avec ou sans signes hémorragiques cliniquement visibles.
4) Ayant un SDRA d’autre origine,
5) Souffrant d’une infection pulmonaire concomitante (pneumonie) avec un autre agent, notamment bactérien ou fongique,
6) Patients présentant un taux d'hémoglobine < 9g/L,
7) Étant traité par immunosuppresseurs
8) Patients recevant un traitement anticancéreux (radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie)
9) Sous traitement par aspirine ≥ 100 mg/jour,
10) Sous traitement anticoagulant (à l’exception de l’héparine non fractionnée et de l’héparine à bas poids moléculaire) et par anticoagulants anti-Xa visant une anticoagulation efficace, telle qu’évaluée par des tests appropriés, ou ayant reçu un thrombolytique dans les dernières 24h,
11) Sous traitement AINS ou agents antiplaquettaires avec une suppression des plaquettes dans les derniers 7 jours,
12) Patients traités en même temps avec un autre anticorps monoclonal (par exemple, le tocilizumab)
13) Ayant eu un accident vasculaire aigu ischémique ou un attaque ischémique transitoire dans l’année qui précède l’inclusion,
14) Ayant eu une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans l’année qui précède l’inclusion,
15) Ayant une insuffisance rénale sévère ou terminale (Grades 4-5) avec un taux de filtration glomérulaire < 30mL/min/1.73m2,
16) Souffrant d’une des insuffisances organiques graves, notamment :
a. Hépatique avec un score de Pugh pour enfant C, ou ASAT/ALAT 5 x U.N.L,
b. Cardiaque avec NYHA de classe II, angine de poitrine instable, infarctus du myocarde 1 an, arythmie supraventriculaire ou ventriculaire,
17) Tendance héréditaire au saignement ou à la coagulopathie,
18) Maladie vasculaire grave (anévrismes, chirurgie artérielle 6 mois),
19) Plaies non cicatrisées, ulcères gastro-intestinaux ou perforations 6 mois
20) Chirurgie majeure 28 jours, autre chirurgie au cours des 7 derniers jours
21) Hémoptysie, saignement GI, saignement SNC 1 mois,
22) Numération plaquettaire < 50 000/mm3 (50 g/L)
23) Nombre absolu de neutrophiles ≤ 1 000/mm3 (1,0G/L)
24) Maladie terminale, y compris cancer (espérance de vie de 3 mois),
25) Hypertension artérielle incontrôlée (tension artérielle systolique de 185 mmHg et/ou diastolique)
26) Accouchement dans un délai de moins de 10 jours,
27) Grossesse ou allaitement,
28) Allergie ou hypersensibilité aux médicaments de la même classe,
29) Réanimation cardiorespiratoire antérieure <10 jours,
30) Participation à un autre essai clinique interventionnel dans les 30 jours qui précédent l’inclusion. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy endpoint: Progression from moderate to severe respiratory distress assessed at Day 4.
The primary efficacy endpoint is a composite failure endpoint defined as the occurrence of at least one of the following failure events :
o RR ≥ 30/min, or
o SpO2 ≤ 90% in resting state, or
o PaO2/FiO2 ≤ 100mmHg
o Death occurring prior to or on Day 4
|
Paramètre primaire d'efficacité : Progression de la détresse respiratoire modérée à sévère évaluée au jour 4.
Le paramètre primaire d'efficacité est un paramètre composite d’échec se définissant par la survenue d'au moins un des événements suivants:
o FR ≥ 30/min, ou
o SpO2 ≤ 90% au repos, ou
o PaO2/FiO2 ≤ 100mmHg
o Décès avant ou le quatrième jour
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Cf Figure 5 of the protocol version 3.0 |
| Faire référence à la figure 5 du protocole version 3.0 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints :
• All cause Death at day 40 and Overall Survival
• WHO-COVID-19 Scale
• NEWS-2 Scale
• Respiratory Rate status defined as::
o Normal: < 20/min,
o Mild: 20/min ≤ RR < 24/min,
o Moderate: 24/min ≤ RR < 30/min,
o Severe: ≥ 30/min,
o Death.
• Hypoxemia status defined as::
o Normal: > 300 mmHg,
o Mild: 200 mmHg < PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg,
o Moderate: 100 mmHg <PaO2/FIO2 ≤200mmHg,
o Severe: PaO2/FIO2 ≤ 100mmHg,
o Death.
• SpO2 status defined as:
o Normal: > 95%
o Mild: 93% < SpO2 ≤ 95%,
o Moderate: 90% < SpO2 ≤ 93%,
o Severe: ≤ 90%,
o Death.
• CHEST CT-Scan (or in exceptional cases, chest radiogram)
• oxygen-free days (over the study period = 40 days),
• Admission to the ICU (over study period = 40 days),
• ICU-free days (over study period = 40 days),
• Hospital-free days (over study period = 40 days),
• Clinical recovery and Time to Clinical recovery (over study period
= 40 days),
• Chest CT-Scan,
• Cure and Time-to-cure (over study period = 40 days).
|
Paramètre secondaire d’efficacité :
• Décès, toute cause au 40e jour et survie globale
• Échelle OMS-COVID-19
• Échelle NEWS-2
• Le fréquence respiratoire (FR) est définie comme suit:
o Normal : < 20/min,
o Doux : 20/min ≤ RR < 24/min,
o Modéré : 24/min ≤ RR < 30/min,
o Sévère : ≥ 30/min,
o Décès.
• L'état d'hypoxie est défini comme suit: :
o Normal : > 300 mmHg,
o Doux : 200 mmHg < PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg,
o Modéré : 100 mmHg <PaO2/FIO2 ≤200mmHg,
o Sévère : PaO2/FIO2 ≤ 100mmHg,
o Décès.
• La SpO2 est défini comme suit :
o Normal : > 95%
o Douce : 93% < SpO2 ≤ 95%,
o Modéré : 90% < SpO2 ≤ 93%,
o Sévère : ≤ 90%,
o Décès.
• CT-Scan du thorax (ou dans des cas exceptionnels, radiographie
du thorax)
• Jours sans oxygène (sur la période d'étude = 40 jours),
• Admission à l'USI (sur une période d'études = 40 jours)
• Jours sans soins intensifs (sur la période d'étude = 40 jours)
• Jours d'absence à l'hôpital (sur la période d'étude = 40 jours)
• Récupération clinique et temps de récupération clinique (sur la
période d'étude = 40 jours)
• Guérison et temps de guérison (sur la période d'étude = 40 jours). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Cf Figure 5 of the protocol version 3.0 |
| Faire référence à la figure 5 du protocole version 3.0 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last visit of the last subject |
| dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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